成人急性淋巴細胞白血病的診療進展

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院，上海市同濟醫(yī)院血液科，上海 200065

成人急性淋巴細胞白血病的診療進展

李萍 梁愛斌

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院，上海市同濟醫(yī)院血液科，上海 200065

梁愛斌，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院，上海市同濟醫(yī)院血液科主任，現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會青年委員會副主任委員，上海市血液分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會血液分會委員，上海市血液內(nèi)科臨床質(zhì)控專家組副組長。入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才”計劃，上海市“新百人計劃”，“醫(yī)苑新星”，“科技啟明星”及“醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才”計劃，獲得上海市“銀蛇獎”二等獎及“曙光學(xué)者”，“2012年度全國衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀工作者”等多項榮譽。主持國家自然科學(xué)基金項目5項，獲得國家“863”項目2項，參與“973”項目2項。主持上海市科委自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)生局科技發(fā)展基金等項目。獲教育部科技進步二等獎2項，上海市科技進步二等獎2項。發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄31篇。

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 是一種常見的惡性血液疾病。雖然成人ALL患者在誘導(dǎo)緩解治療后完全緩解率可達80%以上，但大多數(shù)患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)，長期生存率低。本研究對近年來成人ALL診療的進展進行綜述，為成人ALL患者的診療提供參考和依據(jù)，以進一步改善該類患者的生存質(zhì)量。

成人急性淋巴細胞白血病；分子生物學(xué)特性；費城染色體；危險分層；造血干細胞移植

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是以骨髓、外周血及其他組織中非成熟淋巴細胞異常增殖為特點的惡性血液疾病，其生物學(xué)特征多樣，臨床異質(zhì)性大。雖然多藥聯(lián)合化學(xué)治療可使80%以上的初治成人ALL患者獲得完全緩解(complete remission，CR)，但50%以上的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)， 5年無病生存率(disease-free survival，DFS)僅為30%～40%。近十年來，隨著高分辨全基因組測序等技術(shù)的開展和對成人ALL分子生物學(xué)特性、發(fā)病機制研究的逐步深入，成人ALL的治療模式已從以往的“一律式治療”改變?yōu)閭€體化治療。診療策略的進展主要表現(xiàn)在以下方面: 根據(jù)分子生物學(xué)特性確立特定ALL亞型；基于更精細化的危險分層采取相應(yīng)的治療方案；對殘留病灶動力學(xué)、藥理基因組學(xué)及耐藥機制認識的深入；多種化學(xué)藥物聯(lián)合治療的藥物合理選擇；造血干細胞移植指征的重新評估；單克隆抗體、CAR T細胞治療及新的靶向藥物治療等。

1 根據(jù)分子生物學(xué)特性確立特定ALL亞型

由于幼稚淋巴細胞缺乏特異性的形態(tài)學(xué)或細胞化學(xué)標志，通過流式細胞學(xué)檢查對免疫分型的評估、特異性的細胞遺傳學(xué)和分子水平的檢測是對ALL的診斷分型、預(yù)后評估和治療方案的選擇等都是必不可少的，這也是WHO分型中重要的組成部分。同時，根據(jù)分子生物學(xué)特性確立特定ALL亞型對實現(xiàn)ALL患者的個體化治療有著積極的推動作用。

早T細胞前體ALL(early T-cell precursor ALL; ETP-ALL)是具有特殊免疫學(xué)特征的亞型：25%以上的淋巴細胞至少表達1種以上的髓系或干細胞的標志物，CD5弱陽性(＜75%陽性淋巴細胞)，不表達CD1a/CD8。ETP-ALL約占T-ALL的10%以上，誘導(dǎo)治療失敗率及復(fù)發(fā)率高，臨床預(yù)后不佳。在急性髓系白血病中常見的3條信號通路的基因突變在該亞型中的發(fā)生率也非常高：①影響血液細胞和淋巴細胞發(fā)育的基因的失活性突變(包含GATA3、ETV6、RUNX1和IKZF1)；②致細胞因子受體和Ras信號通路激活的基因突變(N-ras、K-ras、FLT3、JAK1、JAK3和IL7R)；③染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因的突變(EZH2、EED和SUZ12)［1-3］。

t(9;22)(q34;q11)的染色體易位被稱為費城染色體(Philadelphia chromosome，Ph)，是成人ALL中最常見的染色體結(jié)構(gòu)變化。Ph發(fā)生比例隨著年齡的增長而增加，15～39歲ALL患者的Ph的陽性率為10%，40～49歲為25%，而50歲及以上則為20%～40%［4］。Ph形成BCR-ABL融合基因，該基因為一種活化的酪氨酸激酶，可通過活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進細胞增殖、抑制凋亡，是ALL患者最不良的預(yù)后因素［5］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，10%～12%的B-ALL存在IKZF1基因異常，該亞型雖然不表達BCRABL1基因，但卻有與BCR-ABL1白血病細胞類似的基因表達譜，故稱之為BCR-ABL1樣白血病(BCR-ABL1-like ALL)，臨床預(yù)后差。該亞型ALL中約50%存在CRLF2基因重排和JAK基因突變，其余則存在基因重排、缺失和突變等多種異常而導(dǎo)致細胞因子受體和激酶信號通路的激活(ABL1、EPOR、IL7R、JAK2和PDGFRB等)［6-7］。

2 危險分層的完善和細化

T細胞型、成熟B細胞型等曾被認為是ALL重要的預(yù)后影響因子，但隨著近年來治療療效的改善，失去了與臨床預(yù)后的相關(guān)性。年齡偏大(尤其60歲以上)和發(fā)病時高白細胞數(shù)是成人Ph陰性ALL獨立的不良預(yù)后因素。與兒童ALL患者相比，成人ALL患者存在生物學(xué)上的高危因素較多，如BCR-ABL1、MLL基因重排等。低二倍體/近三倍體和復(fù)雜核型(5種以上異常核型)的染色體結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率隨年齡增長而增加，15～29歲發(fā)生率為1%～3%，30～59歲為3%～6%，60歲以上則上升至5%～11%［8］。最新NCCN指南中定義高危組ALL的危險因素有：①Ph陽性或BCR-ABL基因陽性；②t(v;11q23)或MLL基因重排；③診斷時外周血白細胞計數(shù)≥30×109個/L(B-ALL)，≥100×109個/L(T-ALL)；④低二倍體(染色體數(shù)＜44條)；標危組ALL則不具有上述任何危險因素之一。近年研究表明ERG、BAALC和HOX11L2基因高表達、RUNX1和DNMT3A基因突變等均為預(yù)后不良因素［9-11］。隨著與預(yù)后相關(guān)的新的分子標志物不斷被發(fā)現(xiàn)，ALL的危險分層有待進一步完善和細化。

3 對殘留病灶動力學(xué)、藥理基因組學(xué)及耐藥機制認識的深入

在普通的顯微鏡下形態(tài)學(xué)檢查所不能發(fā)現(xiàn)，但能通過流式細胞學(xué)及PCR等技術(shù)跟蹤到的殘留白血病細胞，即為微小殘留病灶(minimal residual disease，MRD)。誘導(dǎo)治療后和鞏固治療期間MRD的監(jiān)測可能是預(yù)示疾病復(fù)發(fā)的另一重要預(yù)測指標，近年用于臨床試驗，對標危ALL患者進一步分層［12-13］。在成人ALL患者化學(xué)藥物治療過程中或行異基因造血干細胞移植前后(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)的不同時間節(jié)點MRD檢測結(jié)果與預(yù)后也有顯著相關(guān)性［12，14］。

藥物遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究有助于確定ALL細胞對藥物的反應(yīng)和加深對耐藥機制的認識，從而指導(dǎo)化療藥物治療［15-16］。在白血病細胞內(nèi)積聚甲氨蝶呤聚谷氨酸鹽(MTXPG)的濃度高低是決定甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)藥物抗白血病療效的重要因素，而ALL亞型則是最有力的MTXPG積聚濃度預(yù)測因子。研究表明，TEL-AML1或E2A-PBX1融合基因陽性的ALL細胞內(nèi)MTXPG濃度較低，而高二倍體ALL細胞易聚集更多MTXPG，這些變化可能與葉酸途徑一些基因表達增加或減少相關(guān)［17］。MLL基因重排的白血病細胞對阿糖胞苷敏感，可能與阿糖胞苷轉(zhuǎn)運蛋白hENT1過表達相關(guān)［18］。對天門冬酰胺酶較敏感的高二倍體及TEL-AML1融合基因陽性的ALL細胞中ADSL基因(天門冬酰胺酶代謝途徑基因之一)表達較低，而對天門冬酰胺酶易耐藥的T-ALL細胞中ADSL基因表達則較高［19］。近年發(fā)現(xiàn)生殖細胞遺傳特征與藥物代謝和藥物反應(yīng)也是密切相關(guān)的，Rocha等［20］研究發(fā)現(xiàn)16種遺傳基因多態(tài)性影響抗白血病藥物的藥效學(xué)，并觀察到在高危的兒童ALL中，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶1 (GSTM1)非空基因型和疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險密切相關(guān)。檢測巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)基因多態(tài)性已應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)6-巰嘌呤維持治療。骨髓間充質(zhì)細胞也會影響治療療效，Iwamoto等［21］研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)細胞高表達天冬酰胺合成酶，可抑制ALL細胞對天冬酰胺酶藥物的反應(yīng)。

4 成人ALL的化學(xué)藥物治療

成人ALL一旦確診后，使用與兒童ALL患者相似的治療策略，包括誘導(dǎo)緩解、鞏固強化、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNSL)預(yù)防。初始治療的化療方案通常是以長春新堿、糖皮質(zhì)激素(潑尼松或地塞米松)、天冬酰胺酶為基礎(chǔ)構(gòu)成，其中包含或不包含蒽環(huán)類藥物。部分方案中還包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巰嘌呤和依托泊苷等藥物。

對于Ph陰性ALL患者，年齡是影響選擇誘導(dǎo)緩解化療方案的主要因素。近年數(shù)據(jù)表明，39歲以下的成人ALL患者使用兒童化療方案治療，療效顯著提高，5年EFS率為63%～74%，而使用成人方案的對照組為34%～49%［22］，這可能與兒童ALL治療方案中高劑量的左旋門冬酰胺酶、長春新堿、激素以及針對CNSL預(yù)防治療有關(guān)。但對于45～60 歲患者采用兒童ALL化療方案卻并無獲益，治療相關(guān)死亡率增高。因此，專家們建議兒童化療方案的使用限于45歲以下的ALL患者。

前體B細胞型A L L原始淋巴細胞約25%～50%表達CD20表面抗原。CD20陽性與疾病復(fù)發(fā)率增高、CR持續(xù)時間縮短及生存率降低密切相關(guān)，提示預(yù)后不佳［23-24］。研究表明利妥昔單抗聯(lián)合標準化療有效延長了60歲以下CD20陽性ALL患者的總生存期(overall survival，OS)，3 年OS為75%，明顯高于未聯(lián)用利妥昔單抗組(47%)［25］。目前大多數(shù)化療方案中利妥昔單抗的使用僅限于幼稚淋巴細胞CD20表達超過20%的患者。Dworzak等［26］研究發(fā)現(xiàn)使用激素預(yù)處理能上調(diào)白血病細胞中CD20的表達，這或許能讓更多的ALL患者接受利妥昔單抗的治療。

Ph陽性ALL預(yù)后極差，患者在達到CR后應(yīng)盡快行異基因造血干細胞移植。近年來，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)藥物的聯(lián)合化療取得了令人鼓舞的成績。Thomas等［25］報道，Hyper-CVAD方案化療聯(lián)合伊馬替尼治療Ph陽性ALL，CR率達93%，3年OS率為55%，而未使用伊馬替尼的對照組3年OS率僅為15%。為降低與治療相關(guān)的致病率及死亡率，同時仍能獲得較高的CR率，一些研究也觀察了TKI藥物聯(lián)合低強度化療的療效，GRAAPH-2005研究表明，伊馬替尼聯(lián)合VP (長春新堿、地塞米松) 方案的CR率高于聯(lián)合Hyper-CVAD方案的治療組，2者3年OS相似(53% vs 49%)。該研究提示TKI藥物聯(lián)合低強度化療可能適用于年老、虛弱或不能耐受高強度化療的ALL患者。達沙替尼和尼羅替尼是第二代TKI，主要針對伊馬替尼耐藥的患者，目前也用于一線治療。Ponatinib是新型的酪氨酸酶抑制劑，抑制天然型和突變型BCR-ABL，包括對其他酪氨酸酶抑制劑均耐藥的T315I突變體，目前已進入Ⅱ期臨床實驗，有較好的前景［27］。

盡管ALL患者經(jīng)初次誘導(dǎo)緩解能達到很高的CR率，但大部分患者會復(fù)發(fā)，allo-HSCT仍為最有效的挽救治療方案，長期DFS為14%～43%，但常常存在缺乏供體、并發(fā)癥多、疾病不易控制等一系列問題。目前用于臨床挽救治療的化療方案往往只是對誘導(dǎo)方案中藥物稍作調(diào)整，療效不盡人意。近年一些新藥正在進行臨床試驗。Nelarabine是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對T淋巴細胞具有特異細胞毒性，該藥物于2005年經(jīng)FDA批準用于治療難治復(fù)發(fā)T-ALL。GMALLⅡ期臨床試驗表明，Nelarabine單藥治療復(fù)發(fā)T-ALL/T-LL(T-cell lymphoblastic lymphoma)成人患者，總反應(yīng)率為46%，CR率為36%。近年一項研究表明，Nelarabine聯(lián)合BFM 86方案治療初治兒童T-ALL患者，5年EFS率達73%［28］。Clofarabine是另一種核苷類似物，GRAALL研究表明，該藥聯(lián)合標準化療治療難治復(fù)發(fā)的成人ALL，CR率達44%［29］。

5 造血干細胞移植指征的重新評估

目前對有合適供體的成人ALL高危組患者在獲第一次臨床緩解(CR1)后行allo-HSCT治療已達成了專家共識，而至于對標危組ALL患者是否行allo-HSCT治療仍存在爭議。Bassan等［30］嘗試了在獲CR后不同時間節(jié)點基于MRD檢測結(jié)果來指導(dǎo)標危成人ALL患者治療的研究。在該項研究中，鞏固強化治療結(jié)束后MRD檢測為陰性患者的5年OS率達75%，而陽性患者為33%。該研究數(shù)據(jù)表明對標危組ALL患者，MRD的監(jiān)測應(yīng)結(jié)合于緩解后的治療過程中，若MRD陽性，則被重新劃分為高危組，應(yīng)進行allo-HSCT治療。

6 單克隆抗體、CAR T細胞治療及其他靶向藥物治療

原始淋巴細胞表達的一些抗原可以作為治療靶點。目前發(fā)現(xiàn)單克隆抗體(單抗) 特異地作用于白血病細胞表面，通過抗體依賴的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、補體依賴的細胞毒反應(yīng)(complement dependent cytotoxicity，CDC)及凋亡等免疫機制發(fā)揮毒性效應(yīng)，前景甚為樂觀［31］。

CD52在B、T及NK細胞、單核巨噬細胞上均有表達，而造血干細胞、紅細胞及血小板中無表達。CD52單抗，如阿倫單抗(alentumab)可能對前體B和前體T- ALL均有良好活性，延長ALL患者的DFS［29，32］。Stock等［22］報道，Ⅰ期試驗使用阿倫單抗聯(lián)合化療治療CD52陽性ALL患者，在可評估的11例患者中，8例患者MRD水平降低至少一個數(shù)量級，中位OS為55個月，中位DFS為53個月。

CD22特異性表達于B淋巴細胞，在晚期前B細胞中存在于細胞質(zhì)，隨著B細胞的成熟移行至細胞膜。CD22單抗可能是通過抗體依賴的細胞毒效應(yīng)，調(diào)節(jié)B細胞信號通路，抑制細胞增殖。Epratuzumab是一種人源化抗CD22單抗，研究表明，CD22單抗聯(lián)合化療復(fù)發(fā)兒童ALL患者獲得CR率為75%，MRD轉(zhuǎn)陰率為58%［33］。IO(CMC-544)是一種抗體靶向化療劑，由人源化抗CD22抗體共軛連接卡里奇霉素(calicheamicin)組成，卡里奇霉素是烯二炔類抗生素，在低濃度即可使雙鏈DNA分解，分子較小，作為單抗的 “彈頭”，臨床試驗顯示該藥單藥治療49例難治復(fù)發(fā)ALL患者，總反應(yīng)率為57%［34］。

CD19特異性表達于B細胞，是B細胞最早出現(xiàn)的抗原，且貫穿B細胞發(fā)育的整個過程。因為CD19抗原能通過與抗體結(jié)合而內(nèi)化，成為引人注目的潛在治療靶點，然而既往針對CD19的裸抗體或藥物結(jié)合抗體的試驗結(jié)果不盡人意。目前提高自身T細胞識別CD19陽性B細胞腫瘤敏感性成為研究熱點，Blinatumomab是作用于CD19和CD3的單肽鏈結(jié)構(gòu)的雙向性單克隆抗體，通過直接指導(dǎo)CD3陽性T細胞作用于表達CD19的靶細胞發(fā)揮細胞毒作用，從而殺傷腫瘤細胞，Ⅱ期臨床實驗將此單抗15 mg/(m2·d)持續(xù)給藥4周，停止2周，6周為1個周期，治療MRD陽性的成人ALL及難治/復(fù)發(fā)的ALL 的患者，連用4個周期。1個療程后CR率為80%，MRD轉(zhuǎn)陰率達76%，中位DFS為33個月［35］。

另一令人矚目的是CAR T細胞(chimeric antigen receptor-modified T-cell)技術(shù)。T細胞可以對腫瘤進行免疫治療，但在靶向性等方面存在一定的缺陷，而CAR就是應(yīng)用基因工程改造患者自身T細胞表達嵌合抗原受體，包括針對CD19、CD28/CD137(T細胞共刺激受體)和CD3-ζ信號區(qū)域的抗原受體。CAR T細胞在患者體內(nèi)能擴增上千倍以上，針對表達CD19的腫瘤細胞進行殺傷。值得一提的是，在輸注細胞6個月后CAR T細胞數(shù)量仍在體內(nèi)保持高水平。目前正應(yīng)用該技術(shù)進行復(fù)發(fā)/難治B-ALL患者的臨床試驗［36-37］。

某些特定亞型ALL可嘗試靶向藥物的治療，JAK2或ABL1激酶抑制劑可能對BCRABL1樣白血病有效［38］。50%以上T-ALL存在NOTCH-1基因突變，該突變使NOTCH-1信號通路異常激活，細胞周期調(diào)節(jié)蛋白活性增強，促進細胞增殖和白血病表型的表達，臨床上已開始嘗試使用該通路靶向藥物(如γ-分泌酶抑制劑)［39-40］。抑癌基因或miRNA的過甲基化和致癌基因的低甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變在ALL中普遍存在(可達80%)，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等影響表觀遺傳學(xué)的藥物有望在復(fù)發(fā)/難治ALL治療中得到開發(fā)和應(yīng)用［41-43］。

7 總結(jié)與展望

成人ALL患者經(jīng)初次誘導(dǎo)緩解能達到很高的CR率，因此如何維持緩解狀態(tài)和對復(fù)發(fā)患者提供有效的挽救治療是目前ALL治療上最大的挑戰(zhàn)。隨著對ALL白血病干細胞的生物學(xué)特征及異常分子信號通路的認識逐步加深，基于更精細化危險分層的治療會進一步合理化、具體化，同時，新的分子靶向藥物及單克隆抗體的治療相繼研發(fā)并用于臨床，成人ALL患者的長期生存率將會得到大幅度提高。

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Advances in the diagnosis and treatment of adult acute lymphoblastic leukemia

LI Ping, LIANG Aibin
(Department of Hematology, Tongji Hospital Af fi liated Tongji University, Shanghai Tongji Hospital, Shanghai 200065, China)

LIANG Ai-bin E-mail: lab7182@#edu.cn

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a common hematopoietic malignancy. The initial complete remission rates of adult ALL reach over 80%, but most of the patients eventually relapse and the long-term survival remains poor. This article reviewed advances in the biological features and treatment of adult ALL during the past decade with a view to further improving the survival quality rate of the patients.

Adult acute lymphoblastic leukemia; Biological features; Philadelphia chromosome; Risk strati fi cation; Hematopoietic stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.004

R733

A

1007-3639(2014)10-0738-07

2014-09-01）

梁愛斌 E-mail:lab7182@#edu.cn