希羅達的藥理作用及臨床應(yīng)用

何苒

【摘要】希羅達是口服氟嘧啶氨基甲酸酯，經(jīng)腸道吸收后進入肝臟被催化為5-Fu，由于其轉(zhuǎn)化酶TP在腫瘤組織的含量高于正常組織，因此希羅達最終產(chǎn)物5-Fu相對正常組織在腫瘤細胞中含量高，毒副作用小，已被廣泛用于治療消化道癌和乳腺癌。且其與草酸鉑、奧沙利鉑、多西他賽以及其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療具有顯著的效果。

【關(guān)鍵詞】希羅達；腫瘤；藥理作用；臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）04-0221-01

1藥理作用

希羅達（Xeloda），又名卡培他濱（capecitabine）是一種新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在1998年首先在美國上市。其選擇性的在腫瘤內(nèi)活化，口服后完整分子經(jīng)腸黏膜迅速吸收后進入肝臟。在肝臟被羥基酯酶轉(zhuǎn)化酶無活性的中間體5-脫氧氟脲苷（5-DFCR）再在肝臟和腫瘤組織胞苷脫氨酶的催化下，產(chǎn)生最終中間體5-DFCR，最后通過細胞內(nèi)胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）轉(zhuǎn)化為5-氟脲嘧啶（5-Fu），而在腫瘤細胞內(nèi)TP含量較正常組織高，因此在癌組織中可以將更多的希羅達轉(zhuǎn)化為5-Fu，相對的在正常組織中的濃度較低，故希羅達對腫瘤細胞有靶向作用，可以達到較好的抗腫瘤作用，且具有較低的全身毒副反應(yīng)[1].現(xiàn)臨床主要用于治療消化道癌癥，胃癌、大腸癌，直腸癌，以及乳腺癌。

2臨床用藥

2.1單一用藥 希羅達單一用藥治療年老、體弱不能耐受強烈化療的晚期消化道癌，對于晚期惡性腫瘤，其不僅可以延長生存期，更重要的是可以提高患者的生活質(zhì)量.因其口服治療，患者可以在家進行治療，減少了住院的時間和費用，容易被患者及其家屬接受。

2.2聯(lián)合用藥 希羅達既可以單一治療消化道癌，也可聯(lián)合用藥，但聯(lián)合用藥更能相互協(xié)同達到更好的治療效果，臨床常有其他抗腫瘤藥物和它合用于各類型的腫瘤治療中。

2.2.1草酸鉑 草酸鉑常與希羅達合用治療胃癌，直腸癌。鉑類抗腫瘤藥物可以上調(diào)酶的活性，故草酸鉑與希羅達聯(lián)合用藥治療效果顯著，雖有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發(fā)、周圍神經(jīng)異常以及手足綜合征，但絕大多數(shù)都在Ⅰ-Ⅱ度，停藥或?qū)ΠY治療即可恢復(fù)，相對其他抗腫瘤藥物治療簡單且療效好，副作用少，大多數(shù)患者均可接受[2].目前臨床上常將其兩者聯(lián)合用于治療直腸癌和胃癌等。

2.2.2奧沙利鉑 奧沙利鉑又名艾恒，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是治療老年消化道癌的常用藥，是第三代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑活化后DACH環(huán)因其腫瘤細胞的鉑DNA復(fù)合體形成，抑制DNA的作用強烈，與順鉑和卡鉑的抗瘤機制不完全相同，不存在交叉耐藥，對DDP、5-Fu治療失敗的大腸患者仍適用，與5-Fu有協(xié)同作用，因此常與希羅達聯(lián)合應(yīng)用，其用藥方便，注射用藥只需1d，減少住院時間，毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征，可出現(xiàn)輕至中度的神經(jīng)毒性，遇冷加重，但停藥后可恢復(fù)[3].艾恒與希羅達聯(lián)合治療效果顯著。

2.2.3多西他賽 多西他賽（希存）是紫杉醇的半合成品，具有獨特的抗腫瘤的作用機制，主要作用于細胞周期的M期，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抵制微管的解離，從而抑制細胞的有絲分裂和增殖，在細胞有絲分裂G2-M期阻滯后，導(dǎo)致bcl-2磷酸化，大部分的細胞都壞死或凋亡[4]。其與紫杉醇無明顯的交叉耐藥，主要毒副作用是骨髓抑制、體液潴留、較少有惡心和嘔吐。多西他賽和希羅達分別對轉(zhuǎn)移性乳腺癌都有很強的治療作用，但機理不同，多西他賽可以提高TP的活性，聯(lián)合用藥可以達到協(xié)同的作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 胃癌 隨著我國醫(yī)療水平的提高，越來越多的胃癌患者能夠早期診斷并治療，胃癌根治術(shù)5年生存率在30%左右，而手術(shù)后失敗的主要原因是愈合后復(fù)發(fā)率高，5-Fu聯(lián)合其他抗腫瘤藥物化療是常用方案。 希羅達是目前臨床常用與治療胃癌的藥，且常草酸鉑，奧沙利鉑等聯(lián)合用藥治療中晚期胃癌[5]。

3.2 乳腺癌 近幾年乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，是威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，化療和內(nèi)分泌是晚期乳腺癌的主要治療方法，但化療所帶來的毒副作用和耐藥性嚴重影響了治療效果，且對患者的身心健康也有影響。希羅達治療乳腺癌就是以腫瘤微血管系統(tǒng)為作用靶點，對血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性殺傷作用，增加抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤生長的作用。且毒副作用小，不良反應(yīng)少。適合用于化療藥物耐受，內(nèi)分泌治療無效、年老體弱的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可以明顯改善癥狀，提高生活質(zhì)量。

3.3 直腸癌 全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率出于不斷上升的趨勢，化療是其中晚期患者綜合治療的主要手段，目前已從由5-Fu單一用藥為主發(fā)展為多種藥物聯(lián)合換了以及分子靶向治療為主，其中聯(lián)合草酸鉑治療效果良好。

3.4 大腸癌 大腸癌主要是以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，若已是Ⅲ期時雖仍可選擇手術(shù)切除治療，但其效果往往都不是很理想，特別是有組織淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)難以將其切除干凈，對患者生存期的延長效果很差。所以在大腸癌的治療中，可以選擇化療，這樣不僅能夠提高手術(shù)完全清除率，還可以減少手術(shù)中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為不能進行手術(shù)的患者提供一個可以做手術(shù)的機會。TP是促腫瘤微血管生長因子之一，它能將5-Fu前體藥（如希羅達）催化為5-Fu，同時它可以與血小板衍化內(nèi)皮細胞生長因子，能都刺激血管內(nèi)皮細胞生長和趨化[6]。希羅達能減少TP酶的活性從而抑制腫瘤血管的增生，且其可以抑制腫瘤細胞DNA合成從而抑制腫瘤的生長。

4毒副作用

在很多運用希羅達治療腫瘤的案例中最常見的不良反應(yīng)主要是手足綜合征，皮膚色素沉著，厭食，惡心、嘔吐、白細胞下降及血小板下降，其中大部份分為Ⅰ-Ⅱ度，很少有出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度。手足綜合征是服用希羅達后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，機制至今不明，臨床表現(xiàn)為手足麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑，水皰或嚴重的疼痛。病理表現(xiàn)是基底角質(zhì)細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡和皮膚水腫。在高慧華的研究中，希羅達組腹瀉發(fā)生率相對少（P<0.05）口腔發(fā)生率亦少（P<0.05），然而希羅達易致手足綜合征，其發(fā)生率與傳統(tǒng)的5-Fu組相近[7].

5 展望

希羅達的臨床受益比較高，且整體費用相對較少，治療簡便，相對安全，療效滿意，容易被患者接受。近年來，希羅達還在食管癌、胃癌、賁門癌、胰腺癌以及蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌等實體瘤中應(yīng)用顯示出良好的前景，為醫(yī)患雙方提供了極大的便利。但希羅達的毒副作用也給患者除去腫瘤本身造成的身心傷害外的損傷，如在臨床實際應(yīng)用中能夠設(shè)計最佳治療方案、用量和耐受性，減少或?qū)ΠY治療希羅達的不良反應(yīng)，更能夠有效地發(fā)揮希羅達治療中晚期癌癥的作用，提高抗腫瘤效果和患者生活質(zhì)量。

參考文獻

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[2]柯傳慶，馮青青，彭秋萍，等.希羅達與草酸鉑治療老年晚期胃癌療效分析.江西醫(yī)藥，2010，45（9）：900-902

[3]莊莉，畢清，任宏軒，等.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（希羅達）治療晚期胃癌臨床研究.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9（2）：147

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[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué).15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：676