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    甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠的制備及體外透皮效應(yīng)

    2014-05-26 07:57:28宋艷麗韓騰飛李莎莎危紅華郝保華
    中成藥 2014年5期
    關(guān)鍵詞:次酸透皮脂質(zhì)

    宋艷麗, 徐 坤, 韓騰飛, 李莎莎, 危紅華, 程 亮, 郝保華

    (西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,陜西西安 710069)

    甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠的制備及體外透皮效應(yīng)

    宋艷麗, 徐 坤, 韓騰飛, 李莎莎, 危紅華, 程 亮, 郝保華*

    (西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,陜西西安 710069)

    目的 制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米凝膠并考察其體外透皮效應(yīng)。方法 采用微乳液法制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒并考察其包封率、粒徑與表面電位,以研和法制備固體脂質(zhì)納米粒凝膠;采用改良Franz立式擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn),HPLC法測(cè)定甘草次酸,評(píng)價(jià)甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的經(jīng)皮滲透結(jié)果。結(jié)果 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒外觀為圓球形或橢球形;甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的包封率為 (64.75±1.36)%,粒徑范圍(46.13±20.10)nm,電位分布范圍為 (-53.4±7.11)mV。24 h甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠較甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的累積透過(guò)量提高66%。結(jié)論 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠能提高甘草次酸的透皮速率,有望成為甘草次酸透皮給藥的新型制劑。

    甘草次酸;固體脂質(zhì)納米粒;凝膠;體外透皮

    甘草次酸 (glycyrrhetinic acid,GA)是豆科植物甘草的主要活性成分[1],主要從甘草的根部或根莖提取而得,屬五環(huán)三萜皂苷類化合物[2]。甘草次酸具有明顯的抗炎抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化與免疫調(diào)節(jié)等多方面的藥理活性[1],臨床常用于治療濕疹、蕁麻疹、皮炎等皮膚病,但由于其為強(qiáng)的親脂性成分,制成普通制劑經(jīng)皮給藥其滲透率低[3]。凝膠經(jīng)皮給藥制劑可以避免肝臟的首關(guān)效應(yīng),從而提高藥物的生物利用度[4]。故本實(shí)驗(yàn)將甘草次酸制備為經(jīng)皮給藥制劑固體脂質(zhì)納米粒凝膠。

    固體脂質(zhì)納米粒[5](solid lipid nanoparticles,SLNs)是采用可生物降解的載體材料制成的具有良好的緩控釋作用和靶向性的一種劑型;生產(chǎn)過(guò)程不添加有機(jī)溶劑,克服了產(chǎn)品中有機(jī)溶劑不能完全揮盡的缺點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)主要用于水不溶性藥物[6]或者毒性大[7]的藥物,其中多數(shù)為抗腫瘤藥物[8-9]。

    凝膠劑具有良好的生物相容性,對(duì)藥物釋放具有緩釋、控釋作用,且制備工藝簡(jiǎn)單而外形美觀[10],文獻(xiàn)報(bào)道凝膠作為給藥基質(zhì),有促進(jìn)透皮速率和在皮膚中的滯留量的作用[11-13]。劉麗宏[14]等以凝膠為載體制備了氯麻鼻用凝膠,該制劑提高了藥物的生物利用度且延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。因此,本實(shí)驗(yàn)將甘草次酸制備為固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑,以其提高藥物的經(jīng)皮透過(guò)量,為甘草次酸新型制劑的開(kāi)發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 儀器、試藥與動(dòng)物

    1.1 儀器 78-1型磁力加熱攪拌器 (江蘇省金壇市正基儀器有限公司);AG-285電子天平 (德國(guó)METTLER公司);AH-系列高壓均質(zhì)機(jī) (ATSEn-gineering Inc.);ZS90納米粒度及Zeta電位分析儀(英國(guó)Malvern公司);島津LC-20AT高效液相色譜儀 (日本島津公司);JEM-2000EX透射電子顯微鏡(日本電子公司)。

    1.2 藥品和試劑 甘草次酸 (質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%,西安小草植物科技有限責(zé)任公司);大豆卵磷脂(天津市博迪化工有限公司);單硬脂酸甘油酯(上海山浦化工有限公司);吐溫-80(成都市科隆化工試劑廠);卡波姆934P(美國(guó)譽(yù)謄公司);甲醇(Sigma,色譜純);其他試劑均為分析純;0.22 μm的微孔濾膜 (上海新亞藥業(yè)有限公司)。

    1.3 動(dòng)物 小鼠,雄性,清潔級(jí) (合格證號(hào):陜西動(dòng)證2006105),購(gòu)自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院。

    2 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的制備

    2.1 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的制備

    2.1.1 空白固體脂質(zhì)體納米粒的制備 采用微乳液法制備空白固體脂質(zhì)納米粒,將處方量0.6 mL乳化劑吐溫-80置于燒杯中,加46.2 mL蒸餾水超聲分散至完全溶解,置于恒溫水浴中,得到水相。將處方量的脂質(zhì)單硬脂酸甘油酯2.0 g與大豆磷脂1.0 g在恒溫磁力攪拌器上加熱融化,在磁力攪拌器攪拌下,水相以10 mL/min的體積流量加到油相中,繼續(xù)攪拌30 min,停止加熱,得初分散體系。將初分散體系在AH-系列高壓均質(zhì)機(jī)上60 MPa乳勻6次,過(guò)0.22 μm濾膜,即得。

    2.1.2 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的制備 采用微乳液法制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒,將處方量0.6 mL乳化劑吐溫-80置于燒杯中,加46.2 mL蒸餾水超聲分散至完全溶解,置于恒溫水浴中,得到水相。將處方量甘草次酸0.1 g與脂質(zhì)單硬脂酸甘油酯2.0 g與大豆磷脂1.0 g在恒溫磁力攪拌器上加熱融化,在磁力攪拌器攪拌下,水相以10 mL/min的體積流量加到油相中,繼續(xù)攪拌30 min,停止加熱,得初分散體系。將初分散體系在AH-系列高壓均質(zhì)機(jī)上60 MPa乳勻6次,過(guò)0.22 μm濾膜,即得甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒。

    2.2 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒理化考察

    2.2.1 GA-SLNs外觀形態(tài) 取甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒浮懸液適量,用蒸餾水稀釋至一定倍數(shù)后,滴至專用銅網(wǎng)上,用20 g/L磷鎢酸復(fù)染,于透射電子顯微鏡下觀察樣品形態(tài),結(jié)果見(jiàn)圖1。

    甘草次酸–固體脂質(zhì)納米粒透射電鏡照片顯示甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒呈球形或橢球形,粒子分布比較均勻且無(wú)相互黏連。

    圖1 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的透射電鏡照片F(xiàn)ig.1 TEM of GA-SLNs

    2.2.2 GA-SLNs粒徑分布與表面電位 取甘草次酸-固體脂質(zhì)納米?;鞈乙? mL用雙蒸水稀釋至30 mL,置于馬爾文ZS90納米粒度及Zeta電位分析儀中,測(cè)量溫度25℃,分散介質(zhì)水的折光率為1.333,黏度為0.887 2 cP,激光入射角度90°,波長(zhǎng)635 nm,進(jìn)行粒度測(cè)定,用Zeta電位測(cè)定專用比色皿進(jìn)行Zeta電位測(cè)定,每個(gè)樣品進(jìn)行3次測(cè)定,取平均值。粒徑分布見(jiàn)圖2。Zata電位分布見(jiàn)圖3。

    圖2 甘草次酸-固體脂質(zhì)納米粒的粒徑分布Fig.2 Particle size distribution of GA-SLNs

    圖3 甘草次酸-固體脂質(zhì)納米粒的表面電位圖Fig.3 Particle surface potential of GA-SLNs

    由圖2可知平均粒徑在57.19 nm,粒徑范圍(46.13±20.10)nm,粒徑分布較窄。

    由圖3可知甘草次酸-固體脂質(zhì)納米粒表面帶有負(fù)電位,大多數(shù)集中在-53.4 mV,電位分布范圍為 (-53.4±7.11)mV。當(dāng)表面電荷的絕對(duì)值大于30 mV時(shí),代表分散體系比較穩(wěn)定。2.2.3 包封率的測(cè)定 精密量取1 mL甘草次酸-固體脂質(zhì)納米粒,上Sephadex-G50柱 (250 mm×16 mm),以水為洗脫液,加甲醇超聲破乳,定容,靜置,取上清液進(jìn)樣。上清液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后,取續(xù)濾液采用“3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定,測(cè)得的峰面積帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度。

    包封率的計(jì)算公式為:EE%=C納米粒/C總藥量×100%。所制得甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒的平均包封率為64.75%。

    2.3 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的制備

    2.3.1 空白凝膠劑的制備 稱取0.2 g卡波姆,加水10 mL溶脹24 h,加入0.8 mL乙醇后再繼續(xù)滴加三乙醇胺至中性成凝膠,邊滴加邊攪拌,最后加水至20 mL,即得。前期做實(shí)驗(yàn)時(shí)制備相同比例的卡波姆與乙醇多份,開(kāi)始時(shí)均采用pH試紙測(cè)定,在pH大約為6時(shí),記錄采用三乙醇胺的滴數(shù),第一份加入一滴后,取出其中0.5 g,加入50 mL水,加熱至80℃,攪勻,放冷,用pH計(jì)測(cè)定,記錄 pH;第二份加入兩滴后,取出其中0.5 g,加入50 mL水,加熱至80℃,攪勻,放冷,用pH計(jì)測(cè)定,記錄pH;依此類推直到pH 7為止。采用此法進(jìn)行pH控制。

    2.3.2 甘草次酸凝膠劑的制備 稱取0.2 g卡波姆,加水10 mL溶脹24 h。稱取甘草次酸0.02 g,溶解在0.8 mL的乙醇中,藥物的乙醇溶液倒入溶脹后的卡波姆,滴加三乙醇胺至中性成凝膠,邊滴加邊攪拌,最后加水至20 mL,即得。

    2.3.3 納米粒凝膠的制備 按照“2.3.1”項(xiàng)制備空白凝膠,與“2.1.2”項(xiàng)制備固體脂質(zhì)納米粒1∶1混合,即得含藥0.1%的納米粒凝膠。

    2.4 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒質(zhì)量控制

    2.4.1 納米粒凝膠的性狀 本品為乳白色透明凝膠,稠度適宜,涂展性好,膠體均勻細(xì)膩。

    2.4.2 納米粒凝膠的pH 取樣品10 g,加100 mL蒸餾水,攪勻,于pH計(jì)上依法測(cè)定,3批樣品的pH分別為7.07、7.23、7.37,符合相關(guān)規(guī)定。

    3 甘草次酸的測(cè)定

    圖4 甘草次酸的高效液相色譜圖Fig.4 HPLC chromatograms of glycyrrhetinic acid

    3.1 色譜條件[15]Shim-pack VP-ODS C18色譜柱(150 mm ×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相為甲醇-水-冰醋酸 (89∶10∶1);體積流量為0.5 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為250 nm,進(jìn)樣量為20 μL,柱溫為30℃。

    3.2 溶液的制備

    3.2.1 對(duì)照品貯備液的配制 精密稱定甘草次酸對(duì)照品10.0 mg,置于50 mL量瓶中,甲醇溶解并定容,得甘草次酸貯備液。

    3.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取上述貯備液0.1、0.2、1.0、2.0、4.0、8.0 mL,分別置于20 mL量瓶中并用甲醇定容,得到對(duì)照品系列質(zhì)量濃度 (C)的溶液。按“3.1”項(xiàng)下色譜條件分別進(jìn)樣,記錄峰面積 (A)。以A對(duì)C進(jìn)行回歸,回歸方程:A=52 312C-11 061.9(r=0.999 4),在1.0~80 μg/mL范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

    3.2.3 精密度試驗(yàn) 精密吸取同一供試品溶液20 μL重復(fù)進(jìn)樣5次,測(cè)定指標(biāo)峰峰面積,RSD為1.95%,表明儀器精密度良好。

    3.2.4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 精密吸取同一供試品溶液20 μL,分別于0、2、4、10、24 h進(jìn)樣,測(cè)定甘草次酸色譜峰面積,RSD為1.38%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    3.2.5 方法專屬性考察 精密吸取用空白接受液浸泡過(guò)12 h的小鼠皮的陰性對(duì)照溶液1 mL,經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后按上述色譜條件進(jìn)樣分析。由圖4可以看出鼠皮溶出物對(duì)甘草次酸測(cè)定無(wú)干擾。3.2.6 回收率試驗(yàn) 分別向已知量的滲透液樣品中加入一定量甘草次酸對(duì)照品溶液,用流動(dòng)相加至10 mL混勻后,精密吸取20 μL注入液相色譜儀,測(cè)定指標(biāo)峰峰面積,利用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甘草次酸量,并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果甘草次酸平均加樣回收率為95.69%,其RSD為0.89%。見(jiàn)表1。

    表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果 (n=9)Tab.1 Results of recovery tests(n=9)

    4 甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)

    4.1 實(shí)驗(yàn)皮膚的制備 取體質(zhì)量合格的健康昆明種小鼠,脫頸處死,剝?nèi)「共科つw,剪去毛發(fā)及剔除皮下脂肪,用蒸餾水沖洗干凈,并用生理鹽水沖洗至無(wú)渾濁為止,備用 (皮膚用鋁箔包裹,置于低溫冰箱中保存,試驗(yàn)時(shí)取出,室溫下自然解凍后使用)。

    4.2 經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn) 取出處理好的小鼠皮膚置于Franz立式擴(kuò)散池上 (有效擴(kuò)散面積為3.14 cm2),將角質(zhì)層朝向供給池,真皮層朝向接受液,將多余的皮膚剪去,固定裝置。在接收池中注入19.0 mL磷酸鹽緩沖液 (pH 7.3)為接收液,將接收池置于磁力攪拌器上,350 r/min攪拌。另取一套Franz擴(kuò)散池裝置,同法操作,將不含藥物的固體脂質(zhì)納米粒凝膠空白基質(zhì)緊貼于離體鼠皮角質(zhì)層一側(cè),作為空白對(duì)照。分別于規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)0.5、2、4、6、8、12、24 h取樣0.5 mL,并及時(shí)補(bǔ)充等量新鮮接收液。提取液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后,取20 μL注入高效液相色譜儀,測(cè)定峰面積,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求出藥物質(zhì)量濃度,計(jì)算累積滲透藥量。每組平行操作3次,平均累計(jì)滲透量見(jiàn)圖5。小鼠皮膚經(jīng)過(guò)24 h透皮給藥試驗(yàn)后,取下后肉眼觀看到皮膚表面的紋理較之前清晰可見(jiàn),再于顯微鏡下觀察未發(fā)現(xiàn)破損現(xiàn)象。

    根據(jù)每個(gè)取樣點(diǎn)樣品的質(zhì)量濃度,依下式計(jì)算皮膚單位面積累積滲透量Q:

    式中Q為累積滲透量;Cn和Ci分別為第n、i個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度 (g/mL),V和V0分別為接收池體積和取樣體積 (mL),A為滲透面積(cm2)。

    圖5 甘草次酸3種劑型透皮累積量 (n=3,±s)Fig.5 Accumulated permeation amount of three glycyrrhetinic acid formulations(n=3,±s)

    由圖可知甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠24 h累計(jì)透過(guò)量為1 278.4 μg/(cm2·h),甘草次酸水凝膠24 h累計(jì)透過(guò)量為830.7 μg/(cm2·h),甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒24 h的累積透過(guò)量為931.5 μg/(cm2·h);甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠24 h累計(jì)透過(guò)量較甘草次酸水凝膠提高了30%,較甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒提高了66%。

    5 討論

    固體脂質(zhì)納米粒的制備方法有溶劑擴(kuò)散法、微乳法、高壓乳勻法、溶劑乳化揮發(fā)法、薄膜-超聲分散法[16]。本實(shí)驗(yàn)采用微乳液法制備甘草次酸固體脂質(zhì)納米甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒。在制備過(guò)程中,磷脂的用量對(duì)固體脂質(zhì)納米粒的穩(wěn)定性和粒徑均有很大的影響,當(dāng)磷脂用量超過(guò)1.0 g時(shí)容易產(chǎn)生沉淀而分層且粒徑會(huì)增大;脂質(zhì)材料在乳化時(shí)乳化的溫度應(yīng)控制在60~80℃之間,在這個(gè)范圍內(nèi)溫度越高納米粒的粒徑越小,當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)會(huì)引起磷脂或是某些藥物的降解,甚至造成混懸液的黏度過(guò)大不易洗脫,從而影響制備的固體脂質(zhì)納米粒的質(zhì)量和載藥量。高壓乳化的壓力和循環(huán)次數(shù)對(duì)粒徑也有比較大的影響,粒徑會(huì)隨壓力增大而變小,在60 MPa壓力下,循環(huán)6次后粒徑基本不隨循環(huán)次數(shù)增加而減小。

    由透皮實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可知24 h內(nèi)甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠的總累積透過(guò)量相對(duì)于甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒提高了66%,相對(duì)于甘草次酸gel總透皮累積量提高了30%。本實(shí)驗(yàn)表明,甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠與凝膠相比,不僅能增加甘草次酸的透皮速率,提高了藥物的生物利用度,甘草次酸固體脂質(zhì)納米粒凝膠制劑有希望成為甘草次酸透皮給藥的新型制劑。

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    Preparation and transdermal delivery of glycyrrhetinic acid loaded solid lipid nanoparticles gel

    SONG Yan-li, XU Kun, HAN Teng-fei, LI Sha-sha, WEI Hong-hua, CHENG Liang,HAO Bao-hua*

    (College of Life Science,Northwest University,Xi’an 710069,China)

    glycyrrhetinic acid;solid lipid nanoparticles;gel;transdermal delivery

    R944

    A

    1001-1528(2014)05-0952-05

    10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.015

    2013-04-12

    國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng) (2009ZX09502-019)

    宋艷麗 (1986—),女,碩士生,研究方向:中藥經(jīng)皮給藥。Tel:18192323192,Email:songyanli0402@sina.com

    *通信作者:郝保華,男,教授,研究方向:中醫(yī)基礎(chǔ)理論和中藥新劑型給藥系統(tǒng)。Email:haobaohua@126.com

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