細(xì)胞自噬發(fā)生的表觀遺傳調(diào)節(jié)

孫源超, 秦訓(xùn)思, 陳宏, 沈偉

1. 青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院, 山東省高校動物生殖與種質(zhì)創(chuàng)新重點實驗室, 青島 266109;

2. 西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院, 陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點實驗室, 楊凌 712100

細(xì)胞自噬發(fā)生的表觀遺傳調(diào)節(jié)

孫源超1,2, 秦訓(xùn)思1, 陳宏2, 沈偉1

1. 青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院, 山東省高校動物生殖與種質(zhì)創(chuàng)新重點實驗室, 青島 266109;

2. 西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院, 陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點實驗室, 楊凌 712100

細(xì)胞自噬是一種進(jìn)化上保守的, 通過吞噬降解自身大分子物質(zhì)或細(xì)胞器來維持細(xì)胞生存的活動。自噬與多種生命活動息息相關(guān), 其功能的紊亂往往會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、微生物感染等疾病。研究表明,表觀遺傳修飾可以調(diào)控細(xì)胞自噬的發(fā)生, 并在細(xì)胞自噬的生物學(xué)功能調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用, 但具體調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。文章綜述了細(xì)胞自噬發(fā)生過程中存在的表觀遺傳效應(yīng), 包括組蛋白乙?；瘜?xì)胞自噬激活或抑制的負(fù)反饋調(diào)控, 通過DNA甲基化調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因活性來影響細(xì)胞自噬的發(fā)生, miRNA通過靶向調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因表達(dá)來影響組蛋白修飾, 從而調(diào)控細(xì)胞自噬的發(fā)生及作用過程等, 旨在為人們進(jìn)一步研究細(xì)胞自噬發(fā)生過程中的表觀遺傳修飾及其機(jī)制提供信息依據(jù)。

自噬; 表觀遺傳; DNA甲基化; 組蛋白修飾; miRNA

細(xì)胞自噬是指由自噬相關(guān)基因介導(dǎo)的、待降解底物被一種雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體(Autophagosome)并運輸?shù)饺苊阁w發(fā)生膜融合、由溶酶體中的一系列水解酶消化細(xì)胞自身蛋白質(zhì)或細(xì)胞器以支持細(xì)胞本身代謝和某些細(xì)胞器更新的過程, 在調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動中具有重要作用[1,2]。自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制, 同時自噬相關(guān)基因過度上調(diào)又會導(dǎo)致自噬的異常激活, 最終引起“自噬性細(xì)胞死亡”(也稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡)[3～5]。細(xì)胞自噬在細(xì)胞廢物清除、結(jié)構(gòu)重建、生長發(fā)育中起重要作用, 而自噬功能紊亂則會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病和微生物感染等問題[6,7]。因此, 自噬發(fā)生和調(diào)控機(jī)制的相關(guān)探索也成為當(dāng)前生命科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點之一。

細(xì)胞自噬的發(fā)生是一個復(fù)雜的動態(tài)過程, 受到內(nèi)外環(huán)境和各種應(yīng)激刺激的共同影響。細(xì)胞自噬的激活與生物學(xué)功能受到多種自噬相關(guān)基因(Autophagy associated gene, ATG)和信號通路的調(diào)節(jié), 其中表觀遺傳學(xué)修飾廣泛參與了細(xì)胞自噬過程, 并發(fā)揮了重要作用。鑒于此, 本文著重從組蛋白修飾、DNA甲基化以及 miRNA調(diào)節(jié)等表觀遺傳調(diào)節(jié)方面進(jìn)行綜述, 揭示上述表觀遺傳修飾的改變在調(diào)控細(xì)胞自噬中的作用及其機(jī)理, 為深入研究細(xì)胞自噬發(fā)生的表觀調(diào)控機(jī)制以及自噬異常所致疾病的治療提供參考資料。

1 組蛋白乙酰化與細(xì)胞自噬

組蛋白修飾(Histone modification)包括多種修飾形式, 如組蛋白末端的乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化和ADP核糖基化等。組蛋白修飾往往引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變, 從而影響基因的轉(zhuǎn)錄活性[8]。由于組成核小體的組蛋白核心部分比較穩(wěn)定, 組蛋白修飾通常指游離在核小體外的組蛋白N-端受到的各種修飾。

組蛋白乙?；茄芯枯^多的一種組蛋白修飾方式。組蛋白H3、H4的N端比較保守的賴氨酸位置上有多個位點可作為乙?；稽c, 但基因特定部位的組蛋白乙酰化和去乙?；蔷哂形恢锰禺愋缘?。例如, 組蛋白H4上有4個可能的乙?；稽c, 分別是第5、8、12和16位賴氨酸, 且第16位賴氨酸乙酰化最常見, 達(dá)到H4總數(shù)的60%。H4K16乙?；瘯绊懭旧|(zhì)的高級結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄活性, 對生物體眾多生命活動的調(diào)節(jié)具有重要作用, 因此倍受研究者的關(guān)注[9]。

1.1 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；?/p>

最近研究表明, H4K16乙酰化與細(xì)胞自噬激活有關(guān)。采用饑餓方式處理或雷帕霉素(Rapamycin)誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的小鼠成纖維細(xì)胞發(fā)生自噬時, 其H4K16乙?；潭蕊@著降低。人類 U1810、HeLa等癌細(xì)胞系以及酵母菌經(jīng)過同樣處理后也都發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢, 同時H4K16乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)也顯著降低[10]。這說明在不同種類的細(xì)胞中, H4K16乙酰化程度降低與細(xì)胞自噬的啟動有重要關(guān)聯(lián)。有研究表明, H4K16乙酰化由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(Histone acetyltransferase, HATs)hMOF和組蛋白去乙?；?Histone deacetylase, HDACs) Sirt1共同調(diào)節(jié)的。

1.1.1 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶

組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶根據(jù)底物性質(zhì)的不同可以分為兩個家族, GNAT家族(GCN5-related nacetyltransferases family) 和MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2和Tip60)家族[11～13]。雖然二者都含有乙酰輔酶 A同源序列, 但是其核心區(qū)域存在差異[12,13]。在功能上, GNAT家族主要負(fù)責(zé)組蛋白H3上的賴氨酸位點乙?；? MYST家族則與組蛋白 H4上賴氨酸位點(如H4K16)乙酰化有關(guān)。根據(jù)含有的結(jié)構(gòu)域不同, MYST家族又可分為以下 3種：含有植物同源結(jié)構(gòu)域的亞群(包括MOZ和MORF), 含有染色質(zhì)域的亞群(包括Esa1、dMOF和 Tip60)[14,15]以及含有鋅指結(jié)構(gòu)的亞群(HBO1)。

dMOF作為含有染色質(zhì)域的亞群成員, 能夠特異促進(jìn)雄性果蠅X染色體H4K16乙?；? 導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性上升[16～18]。另有研究表明, dMOF甘氨酸殘基點突變將導(dǎo)致雄性果蠅因蛋白質(zhì)酶失活而死亡[19]。雄性果蠅X染色由劑量補(bǔ)償復(fù)合物(DCC)包裹, dMOF同時能夠乙酰化DCC成分中的dMSL1 和dMSL3,并形成復(fù)合物[20～22]。這些都說明了 dMOF對于H4K16乙?；写龠M(jìn)作用。

hMOF(又稱 MYST1)是在 2000年發(fā)現(xiàn)的人類MYST家族新成員, 是果蠅dMOF在人類中的同源物。hMOF含有染色質(zhì)域, 并且能與hMSL3形成復(fù)合物。有研究證實, 當(dāng)利用RNAi技術(shù)將HeLa細(xì)胞系中hMOF表達(dá)降低至原有水平的10%時, H4K16的乙?；潭蕊@著降低, 但是 H3K14、H3K23和H4K12的乙酰化水平?jīng)]有明顯變化[23]。這說明hMOF在促進(jìn)和維持人類細(xì)胞系中H4K16乙?；^程中發(fā)揮重要作用。

1.1.2 組蛋白去乙?；?/p>

根據(jù)與酵母菌同源序列的不同, 組蛋白去乙?；缚梢苑譃?4種類型[24,25]：Ⅰ型 HDACs包括HDAC1-3和HDAC-8, 它們與酵母菌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RDP3擁有同源序列[26]; Ⅱ型HDACs包括HDAC4-7和 HDAC9-10, 它們最大的特點是能夠在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間穿梭[27]; Ⅳ型包括 HDAC11, 分布于細(xì)胞質(zhì)中[28]。這3種類型都是金屬(鋅)依賴性HDACs,而Ⅲ型HDACs則是非金屬依賴性的。沉默信息調(diào)節(jié)因子2 (Silencing information regulator2, Sir2)是最早被發(fā)現(xiàn)的Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶。在酵母、線蟲和果蠅中, Sir2的表達(dá)隨著年齡增長而逐漸降低, 其高表達(dá)可以不同程度地延長壽命[29]。

在哺乳動物中, Sirt1是Sir2的同源物。Sirt1是一種核蛋白, 有一個高保守性的結(jié)構(gòu)域, 包含一個鋅帶結(jié)構(gòu)和一個螺旋構(gòu)件[30]。Sirt1作為一種NAD+依賴性Ⅲ型HDACs, 擁有眾多非組蛋白作用位點。而對于組蛋白, 它最主要的靶標(biāo)位于 H4K16, 對H4K16乙?；兄匾饔肹31,32]。應(yīng)用 RNAi技術(shù)降低U2OS細(xì)胞系 Sirt1的表達(dá)后, H4K16和H3K9乙酰化顯著提高, 同時異染色質(zhì)特異的 H3K9me3和H4K20me1甲基化程度降低[33]。這說明 Sirt1對于H4K16乙?；哂兄匾饔?。

1.2 hMOF/Sirt1共同調(diào)節(jié)H4K16乙?；瘡亩刂萍?xì)胞命運

H4K16乙酰化程度降低會誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生,但在細(xì)胞自噬過程中, 伴隨著H4K16乙?；潭认陆? 組蛋白脫去乙?；? 恢復(fù)所帶正電荷并與帶負(fù)電的DNA結(jié)合緊密, 使得轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件不易接近啟動子區(qū)而抑制基因轉(zhuǎn)錄的活性, 降低自噬相關(guān)基因表達(dá)水平。因此, 在這種情況下, H4K16乙?；潭冉档妥铚思?xì)胞自噬的進(jìn)行。一旦這種負(fù)反饋被阻斷, 細(xì)胞自噬將繼續(xù)進(jìn)行, 使細(xì)胞凋亡數(shù)目增多。不管是人類正常體細(xì)胞還是HeLa 或者U1810癌細(xì)胞系, 經(jīng)雷帕霉素處理誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬時, 添加VPA、Sirt1特異抑制劑或者 hMOF過表達(dá)來阻止H4K16去乙?；? 細(xì)胞死亡數(shù)目會明顯上升[10]。這說明癌細(xì)胞中H4K16乙?；皆谝欢ǔ潭壬蠜Q定了細(xì)胞的命運。

作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；? hMOF和Sirt1都以H4K16為作用位點, 像一組分子開關(guān)一樣, 控制和維持 H4K16的乙酰化進(jìn)程, 從而調(diào)控細(xì)胞自噬并決定細(xì)胞的生存或死亡(圖1)。

1.3 HATs和 HDACs參與的非組蛋白修飾調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬

1.3.1 Sirt1和Sirt2調(diào)節(jié)非組蛋白修飾影響細(xì)胞自噬

圖1 H4K16乙酰化與細(xì)胞自噬的關(guān)系

Sirt1作為一種NAD+依賴性Ⅲ型HDACs, 它在組蛋白上最主要的靶標(biāo)位于 H4K16, 同時也擁有眾多非組蛋白作用位點, 如P53和FoxO3等。P53是人類抑癌基因之一, 并且是細(xì)胞自噬的抑制因子,在細(xì)胞發(fā)生誘導(dǎo)性自噬過程中, P53表達(dá)水平快速下降。在P53基因敲除的HCT116 細(xì)胞系中, 鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)下降, 細(xì)胞自噬上調(diào)。Sirt1能夠使P53 C端第382位賴氨酸發(fā)生去乙?；? 降低P53的轉(zhuǎn)錄活性, 從而調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬發(fā)生[34]。Sirt1能夠與FoxO3結(jié)合形成復(fù)合物, 在氧化應(yīng)激壓力下, Sirt1將FoxO3脫乙酰化從而調(diào)節(jié)其活性, 而FoxO3則能增加自噬相關(guān)基因LC3和Bnip3的表達(dá)[35]。由此可見, 組蛋白去乙?；窼irt1通過調(diào)節(jié)非組蛋白乙?；絹碚{(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性, 從而影響了細(xì)胞自噬進(jìn)程。

Sirt2等Ⅲ型HDACs在FoxO家族蛋白乙?；^程中也起著重要作用。FoxO家族的哺乳類成員包括FoxO1、FoxO3、FoxO4 和FoxO6, 它們參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期阻滯、DNA修飾、糖代謝以及細(xì)胞自噬等生命活動。FoxO1是癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生誘導(dǎo)性自噬所必需的, 癌細(xì)胞中的FoxO1被Sirt2脫去乙?；笫セ钚? 并與Sirt2結(jié)合形成復(fù)合物。在外界刺激或氧化應(yīng)激壓力下, FoxO1與 Sirt2形成的復(fù)合物分離, FoxO1重新被乙?；??；罨腇oxO1與ATG7特異結(jié)合后使ATG7活化, 從而激活細(xì)胞自噬進(jìn)程[36]。1.3.2 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶Esa1和去乙?；窻pd3

組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 Esa1又稱 KAT5, 屬于MYST家族成員, 是人類 TIP60在釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中的同源物。組蛋白去乙?；窻pd3與I型HDAC1具有很高的同源性, Rpd3與Sin3形成的聚合物是組蛋白H4第5位和12位賴氨酸去乙?；匦璧摹sa1 和Rpd3作為一對分子開關(guān), 共同以自噬相關(guān)基因Atg3編碼的蛋白為底物,調(diào)節(jié)Atg3第19位和第48位賴氨酸的乙酰化進(jìn)程。并且通過影響Atg3與Atg8的互作, 使Atg8的脂化水平發(fā)生變化, 進(jìn)而影響細(xì)胞自噬的發(fā)生[37]。

雖然以上組蛋白乙酰修飾酶參與的是非組蛋白乙?；{(diào)節(jié), 并在細(xì)胞自噬調(diào)控過程中發(fā)揮作用,但目前沒有確切的證據(jù)否認(rèn)這些過程涉及到組蛋白修飾, 這是因為組蛋白修飾酶參與了該過程的調(diào)控。因此, 組蛋白乙酰修飾酶調(diào)節(jié)的非組蛋白乙?；绊懠?xì)胞自噬的具體機(jī)制, 仍然需要人們進(jìn)行更深入的探索。

2 自噬信號通路及相關(guān)基因 DNA甲基化對細(xì)胞自噬的影響

細(xì)胞自噬是由眾多自噬相關(guān)基因和復(fù)雜的信號通路共同參與調(diào)控和維持的, 信號通路中的關(guān)鍵基因以及ATG的DNA甲基化狀態(tài)影響了細(xì)胞自噬的進(jìn)行。

2.1 自噬相關(guān)的信號通路

2.1.1 mTOR信號通路和AMPK通路

哺乳動物雷帕霉素蛋白激酶mTOR (mammalian Target of Rapamyc)是細(xì)胞中 ATP及氨基酸感受器,能接收細(xì)胞的多種變化信號, 如細(xì)胞內(nèi)ATP水平、缺氧及饑餓等。作為細(xì)胞自噬調(diào)控的核心分子, mTOR通過加強(qiáng)或降低自噬的發(fā)生水平應(yīng)對不同的外界環(huán)境刺激。一方面, mTOR在有利代謝環(huán)境下可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路, 抑制自噬起始分子Atg1/ULK1的活性, 從而實現(xiàn)對自噬的調(diào)控[38]。而在不利代謝環(huán)境下, mTOR表達(dá)降低, 細(xì)胞發(fā)生自噬, 并降解自身蛋白或細(xì)胞器, 為細(xì)胞生存提供營養(yǎng)及能量。AMPK即AMP依賴蛋白激酶, 通過影響mTOR來參與調(diào)控細(xì)胞自噬。代謝應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬需要通過AMPK信號通路來實現(xiàn)。在該通路中, 被LKB1磷酸化的AMPK可以活化TSC1-TSC2,從而抑制mTOR[39], 或者AMPK直接通過磷酸化來抑制mTOR, 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生[40]。

2.1.2 Ⅰ型PI3K/PKB途徑和PTEN途徑

Ⅰ型 PI3K通路的激活能夠抑制細(xì)胞自噬進(jìn)程,使PtdIns(3, 4, 5)磷酸化, 然后與Akt/PKB及其PDK1結(jié)合, 激活PKB并磷酸化TSC1, 2(Tuberous sclerosis complex 1,2), 進(jìn)而影響下游的Rheb, 激活mTOR激酶, 從而抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生[41]。PTEN磷酸酶是自噬的正向調(diào)節(jié)分子, 使 PtdIns(3, 4, 5)P3去磷酸化,從而解除Ⅰ型 PI3K/PKB途徑對自噬的抑制[42]。在自噬相關(guān)信號通路中, DNA甲基化對基因表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用, 個別基因DNA甲基化水平的改變將導(dǎo)致自噬活動異常。

2.2 自噬關(guān)鍵基因

細(xì)胞自噬過程受到ATG的調(diào)控。ATG基因參與自噬體膜及自噬體的形成、細(xì)胞質(zhì)的吞噬以及自噬體與溶酶體的融合等進(jìn)程。人們對于ATG的認(rèn)識是從酵母開始的, 目前已發(fā)現(xiàn)30多個ATG基因, 編碼了相應(yīng)的自噬相關(guān)蛋白。本文選取其中有代表性的基因, 闡述ATG基因DNA甲基化調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬發(fā)生的機(jī)制。

2.2.1 Beclin1/ATG6

ATG6是PI3K復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ的亞類, 是細(xì)胞自噬調(diào)控過程的關(guān)鍵基因[43,44]。ATG6在哺乳動物中的同源基因是Beclin 1, 它既可以與ATG14L共同作用調(diào)節(jié)自噬的起始過程, 也能與多種蛋白結(jié)合, 如Vps34(Ⅲ型 PI3K的催化亞單位)、mTOR、BCL-2和 BCLXL蛋白等形成復(fù)合物參與調(diào)節(jié)自噬體的成熟及轉(zhuǎn)運[45]。Beclin-1是一個多功能蛋白, 除了接受自噬信號, 它還可以接受其它的信號對自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)。越來越多的證據(jù)表明, Beclin-1可能是自噬的“守門人”。在人類癌細(xì)胞中, Beclin 1基因的 CpG島DNA甲基化狀態(tài)異常。有研究發(fā)現(xiàn), 在20位乳腺癌患者中, 有14位患者(70%)癌細(xì)胞中Beclin 1 基因mRNA水平下降及65% Beclin-1蛋白表達(dá)下調(diào)。這說明癌細(xì)胞中 Beclin 1基因表達(dá)被抑制, 細(xì)胞自噬被阻斷[46,47]。當(dāng)用甲基化抑制劑處理這些癌細(xì)胞時, Beclin 1表達(dá)開始增加, 同時細(xì)胞自噬活性得到恢復(fù)。人類慢性粒細(xì)胞白血病K-562和MEG-01細(xì)胞系在經(jīng)過一種DNA甲基化抑制劑(脫氧氮雜胞苷)處理后, LC3-Ⅰ明顯向 LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)變, 說明該處理過程促進(jìn)了自噬體形成[48]。

2.2.2 ATG1/ULK1

ATG1 蛋白激酶能夠與ATG13 和ATG17形成復(fù)合物, 是細(xì)胞自噬啟動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[49～51]。在哺乳動物中, ULK1是ATG1的高度同源物, 能夠與ATG13 和 ATG17的哺乳類中同源物 mATG13 和FIP200形成復(fù)合物, 從而調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞自噬的啟動[52,53]。ATG1/ULK1 復(fù)合物直接接受自噬中心調(diào)控分子mTOR的調(diào)控, 當(dāng)細(xì)胞接受到“饑餓”信號時, mTOR活性被抑制, mTOR對ULK1和ATG13的抑制作用減弱, 使得 ULK1激活并磷酸化 ATG13、FIP200和ULK1自身?；罨蟮腢LK1復(fù)合物從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或其他位置, 同時自噬體膜開始形成[54]。AMPK信號通路通過激活ULK1磷酸化位點Ser317 和Ser777使ULK1發(fā)生磷酸化并激活, 從而誘導(dǎo)自噬發(fā)生[55]。

雖然目前還沒有關(guān)于ULK1基因DNA甲基化對自噬影響的相關(guān)研究, 鑒于 ULK1基因在細(xì)胞自噬中的重要性, 我們推測ULK1基因DNA甲基化的改變勢必會對細(xì)胞自噬產(chǎn)生影響, 這也將是一個非常有意義的研究方向。

2.3 腫瘤細(xì)胞中相關(guān)基因甲基化修飾調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬過程

細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)生息息相關(guān)。在機(jī)體腫瘤發(fā)生早期, 細(xì)胞自噬促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡以抑制腫瘤發(fā)生; 而在惡性腫瘤增殖達(dá)到相當(dāng)數(shù)量時, 腫瘤細(xì)胞要借助細(xì)胞自噬作用對抗?fàn)I養(yǎng)缺乏和缺氧以及放射造成的損傷。腫瘤細(xì)胞抑癌基因DNA甲基化可能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的作用。NOR1是一種抑癌基因,鼻咽癌細(xì)胞中 NOR1的啟動子呈高度甲基化狀態(tài), NOR1表達(dá)水平也很低。當(dāng)用脫氧氮雜胞苷處理鼻咽癌細(xì)胞后, NOR1表達(dá)得到恢復(fù), 癌細(xì)胞的克隆形成和生存能力受到抑制[56]。與此同時, NOR1恢復(fù)表達(dá),抑制了LC1向LCII的轉(zhuǎn)變, 癌細(xì)胞的自噬作用受到抑制, 能量代謝和細(xì)胞活性下降。這說明抑癌基因NOR1阻斷癌細(xì)胞的自噬作用, 降低了癌細(xì)胞的生存能力[57]。

抑癌基因PCDH17在胃和結(jié)腸直腸細(xì)胞中表達(dá)正常, 而在胃癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中高度甲基化而近乎沉默。脫氧氮雜胞苷處理3 d, 100 nmol/L組蛋白去乙?；窤(TSA)處理16 h后, PCDH17表達(dá)顯著恢復(fù)。這說明PCDH17低表達(dá)與其基因甲基化及蛋白乙?；嘘P(guān)。胃細(xì)胞中PCDH17基因過表達(dá)后,自噬相關(guān)基因Atg-5、Atg-12和LC3B II表達(dá)上調(diào), 細(xì)胞自噬作用增強(qiáng), 癌細(xì)胞中發(fā)生自噬性死亡和凋亡的比例上升[58]。這說明抑癌基因PCDH17通過促進(jìn)細(xì)胞自噬和凋亡來達(dá)到抗癌效果。

人類LC3家族基因是調(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)生的關(guān)鍵基因, 含有5個成員, 其中LC3A、LC3B、LC3C是酵母菌自噬相關(guān)基因ATG8的同源物。LC3A和LC3B具有很高的氨基酸序列一致性(85%), 二者均能促進(jìn)自噬體的形成, 從而在細(xì)胞自噬過程中發(fā)揮重要作用。然而, 只有LC3A在人類各種癌細(xì)胞中呈DNA高甲基化狀態(tài)。應(yīng)用脫氧氮雜胞苷處理癌細(xì)胞后, LC3A的表達(dá)得以恢復(fù), 同時癌細(xì)胞的生長受到抑制[59]。這說明LC3A的DNA甲基化異常導(dǎo)致細(xì)胞自噬進(jìn)程受阻從而影響腫瘤的發(fā)生。

3 miRNA與細(xì)胞自噬

MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的、具有調(diào)控功能的非編碼單鏈小分子RNA, 其大小長約20～25個核苷酸。miRNA通過堿基互補(bǔ)配對與靶mRNA結(jié)合, 識別并降解靶 mRNA或抑制其轉(zhuǎn)錄, 從而抑制相關(guān)蛋白質(zhì)的合成[60]。miRNA參與調(diào)節(jié)生命活動過程的各個途徑, 包括生物個體發(fā)育、器官形成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞自噬與凋亡、物質(zhì)代謝等。miRNA可通過靶向調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的表達(dá)來影響組蛋白修飾, 從而調(diào)控細(xì)胞自噬的發(fā)生及作用過程。本文簡要分析了3個miRNA(圖2)。

3.1 miR-30A

miR-30A 是miR-30家族成員, 該家族含有5個旁系同源基因：miR-30A、B、C、D和E, 在細(xì)胞周期和細(xì)胞衰老等方面發(fā)揮重要作用[61]。在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏或者雷帕霉素處理時, 人類癌細(xì)胞的 miR-30A表達(dá)水平下降。使用 miR-30A類似物處理已經(jīng)發(fā)生自噬的人腫瘤細(xì)胞時, 雷帕霉素引起的誘導(dǎo)性細(xì)胞自噬進(jìn)程會受到抑制, 同時, 細(xì)胞中Beclin 1表達(dá)水平也會隨著下降; 而使用miR-30A類似物的拮抗劑處理時, Beclin 1基因mRNA及蛋白表達(dá)增加, 細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)[62]。這說明miR-30A活性變化可引起B(yǎng)eclin 1表達(dá)水平改變, 從而影響細(xì)胞自噬活性。

3.2 miR101

miR101是多種癌細(xì)胞的抑制因子, 擁有兩個基因座, 即1號染色體上的miR101-1和9號染色體上的 miR101-2。這二者表達(dá)異常通常與癌癥有關(guān), 在前列腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有1個或兩個miR101基因座的缺失[63]。miR101能夠抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生, 這是因為miR101降解的靶基因恰好編碼RAB5A、ATG4D和STMN1等細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白[64]。其中RAB5A是RAS 致癌基因家族的成員, 參與ATG5/ATG12結(jié)合過程和自噬體的形成。RAB5A被干擾沉默后, 雷帕霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬會被遏制[65]。在哺乳動物中, ATG4負(fù)責(zé)將C端LC3(ATG8在人類中的同源基因)分解形成 LC3-I, 這是自噬體膜脂化過程中關(guān)鍵步驟。另外 Atg4/Atg8的結(jié)合也是自噬體形成必不可少的[66]。STMN1在多種癌細(xì)胞中表達(dá), 并編碼細(xì)胞質(zhì)磷脂蛋白, 參與調(diào)節(jié)有絲分裂微管的形成。STMN1過表達(dá)將解除miR101對細(xì)胞自噬的抑制作用[64]。因此, miR101通過靶向降解自噬相關(guān)基因,從而調(diào)控細(xì)胞自噬進(jìn)程。

3.3 miR-9-3p和miR206

圖2 miRNA對細(xì)胞自噬的調(diào)控

人類miR9家族包括3個基因：miR9-1、miR9-2和miR9-3。miR-9-3p是指miR9-3發(fā)夾臂3′端miRNA,而miR9是多種癌癥的抑制因子[67]。miR206通常以與 miR133B結(jié)合形成一個 miRNA簇的方式存在,二者隨著人類胎兒發(fā)育和肌肉分化過程呈現(xiàn)表達(dá)水平上升。miR206還能夠降解c-Met 3′UTR, 從而抑制人橫紋肌肉癌[68]。在初級巨球蛋白血癥(WM)細(xì)胞中, miR206表達(dá)上升, 而miR-9-3p下降。組蛋白去乙?；窰DAC4和HDAC5 是miR-9-3p的靶基因編碼的產(chǎn)物, 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT6A (MYST3)是miR206的靶基因產(chǎn)物。因此, miR206表達(dá)升高和miR-9-3p降低將導(dǎo)致 HATs降低和 HDACs升高, HDACs和HATs之間的平衡被破壞, 組蛋白乙?；Э?。但這與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系還有待證明[69]。

從 H4K16乙?；c自噬的關(guān)系來進(jìn)行假設(shè)：HATs降低, HDACs升高導(dǎo)致組蛋白乙酰化水平下降,組蛋白和 DNA緊密結(jié)合使整個基因組轉(zhuǎn)錄活性下降, 同時降低了自噬相關(guān)基因活性, 從而以負(fù)反饋的方式抑制細(xì)胞自噬進(jìn)程, 阻斷癌細(xì)胞自噬引起的細(xì)胞凋亡而呈現(xiàn)惡性腫瘤。

4 結(jié) 語

細(xì)胞自噬參與哺乳動物的諸多生命活動, 并扮演著重要角色。近年來, 有關(guān)細(xì)胞自噬的科學(xué)研究得到了快速發(fā)展, 尤其是最近研究證實的組蛋白乙酰化對細(xì)胞自噬的重要影響使人們認(rèn)識到, 自噬發(fā)生的調(diào)控不再限于細(xì)胞質(zhì)內(nèi), 其核內(nèi)調(diào)控同樣重要。雖然已有研究證明了組蛋白乙?；{(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)生[10], 但組蛋白其他修飾方式對細(xì)胞自噬的影響還值得人們繼續(xù)探索。自噬相關(guān)的信號通路、自噬基因的DNA甲基化、miRNA對自噬靶基因以及組蛋白修飾酶的調(diào)控等都對細(xì)胞自噬發(fā)揮重要作用,而目前有關(guān)這方面的研究并不多。因此, 表觀遺傳調(diào)節(jié)在細(xì)胞自噬發(fā)生中的作用亟待更深入的研究。

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(責(zé)任編委: 周榮家)

Epigenetic control of autophagy

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1. Key Laboratory of Animal Reproduction and Germplasm Enhancement in Universities of Shandong, College of Animal Science and Technology, Qingdao Agricultural University, Qingdao 266109, China;
2. Key Laboratory of Agricultural Molecular Biology of Shanxi, College of Animal Science and Technology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

Autophagy is an evolutionarily conserved cellular process through cell degradation of own protein aggregates or organelles to survive. Autophagy is closely related to many life activities, and especially, its dysfunctions might cause many diseases and physiological problems, such as tumorigenesis, neurodegeneration and microbial infection. In recent years, many studies found that epigenetic modifications may regulate the occurrence of autophagy and also play an important role in the process of autophgy biological function.However the exact mechanism of epigenetic modifications remains largely unknown. Here,we review the epigenetic effects on regulation of autophagy process, including histone acetylation activation and negatively feedback controlling autophagy, DNA methylation regulating cell autophagy process by changing autophagy related genes, and miRNA regulating autophagy related gene expression by targeted degradation and histone modifications. This review will help understand the relationship between epigenetic effects and autophagy.

autophagy; epigenetic effects; DNA methylation; histone modification; miRNA

2013-10-22;

2014-01-16

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃(編號：NCET-12-1026)和山東省自然科學(xué)杰出青年基金項目(編號：JQ201109)資助

孫源超, 博士研究生, 研究方向：生殖細(xì)胞生物學(xué)。E-mail: sycdeyx1@163.com

沈偉, 博士, 教授, 博士生導(dǎo)師, 研究方向：生殖細(xì)胞生物學(xué)。E-mail: shenwei427@163.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0447

時間: 2014-2-10 9:35:27

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140210.0935.002.html