初始低劑量氨氯地平與替米沙坦或復(fù)方阿米洛利聯(lián)合降壓療效的比較

雷 蔚，莫新玲，謝福生，劉 瓊，廖發(fā)榮

我國有2億多的高血壓人群和越來越多的高血壓易患人群。美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第7次報告［1］、2010年中國高血壓指南［2］和 2007 年的歐洲高血壓指南［3］均指出，大多數(shù)高血壓患者需要兩種或兩種以上的降壓藥聯(lián)合治療可達到標(biāo)準(zhǔn)血壓。2009年歐洲高血壓指南明確指出降壓藥物聯(lián)合治療是提高現(xiàn)階段血壓控制達標(biāo)率最重要的途徑，可作為多數(shù)高血壓患者的首選治療方案。臨床資料［4］顯示，超過60%的高血壓患者至少兩種以上抗高血壓藥物聯(lián)合治療才能使血壓控制達標(biāo)。心臟終點試驗研究［5］顯示分別僅有15%和9%的高血壓患者在接受單一鈣拮抗藥或β受體阻斷藥后達到目標(biāo)血壓。該研究以鈣離子拮抗劑(氨氯地平)為基礎(chǔ)，聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑(替米沙坦)或利尿劑(復(fù)方阿米洛利)對原發(fā)性高血壓患者進行3年干預(yù)治療，比較兩種降壓效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2008年9月～2011年9月，入選桂林醫(yī)學(xué)院附院就診的輕、中度原發(fā)性高血壓患者55例。入選標(biāo)準(zhǔn):同時具備以下4項條件者方可進入研究:① 原發(fā)性高血壓患者;② 年齡50～79歲［A組:(61.96±7.46)歲;B組:(60.81±7.42)歲］;③伴有一項或一項以上心血管病危險因素;④有簽署知情同意書的能力。心血管病危險因素排除標(biāo)準(zhǔn):有以下情況之一者不入選。繼發(fā)性高血壓、急性心腦血管事件發(fā)作、伴有嚴重肝或腎臟疾病、伴有嚴重的心肌病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、有不穩(wěn)定心型絞痛、惡性腫瘤、痛風(fēng)、正在服用避孕藥或有可能妊娠的婦女、對研究藥物有過敏反應(yīng)者、對研究藥物有明確禁忌證者、正在參加其他臨床試驗者、不宜長期隨訪或依從性差者、主管醫(yī)師認為不宜參加臨床研究。該研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 導(dǎo)入期 初篩患者進入導(dǎo)入期，停用降壓藥2周，導(dǎo)入期第2周門診復(fù)查，坐位血壓水平19～24 kPa和(或)12～15 kPa的進入導(dǎo)入期。

1.2.2 隨機 隨機號碼由統(tǒng)計專家用計算機程序產(chǎn)生;按2×2析因方式分配。根據(jù)隨機號將入選患者分為低劑量氨氯地平(2.5 mg/d，蘇州東瑞制藥有限公司)+復(fù)方阿米洛利(半片/d，蘇州東瑞制藥有限公司)組或氨氯地平+替米沙坦(40 mg/d，蘇州東瑞制藥有限公司)組，其中血總膽固醇水平4.0～6.1 mmol/L的患者隨機分為他汀調(diào)脂治療組(辛伐他汀10 mg/d)或常規(guī)處理組。常規(guī)處理:患者低鹽低脂飲食，每日鹽量≤6 g/d。

1.2.3 降壓治療 患者被隨機分配到聯(lián)合降壓治療用氨氯地平+復(fù)方阿米洛利組或氨氯地平+替米沙坦組。前者初始用氨氯地平2.5 mg/d和復(fù)方阿米洛利半片/d(半片含阿米洛利1.25 mg，氫氯噻嗪12.5 mg)，每日1次。后者初始用氨氯地平2.5 mg/d和替米沙坦40 mg/d，每日1次。隨機后第2、4、8周門診各隨訪1次，根據(jù)血壓目標(biāo)及耐受性調(diào)整藥品及劑量，8周血壓未達標(biāo)的可加其他合適的降壓藥。見表1。

表1 不同降壓方案

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察指標(biāo) 用藥后3年內(nèi)進行隨訪，每次隨訪定時(上午8～10時)。觀察指標(biāo)包括:血壓、心率、實驗室檢查(尿酸、血脂、空腹血糖、肌酐、電解質(zhì)、心肌酶、肝功能)。

1.3.2 血壓檢測 每次隨訪在同一時間(上午8～10時)由固定醫(yī)師使用歐洲高血壓指南推薦的電子血壓計測坐位血壓，測量前安靜休息10 min以上，袖帶置于左手臂肘上3 cm，血壓計與心臟在同一水平面上。連續(xù)測血壓3次，每次間隔1 min，取后2次血壓平均值。

1.3.3 心率檢測 電子血壓計測量血壓的同時獲得心率。

1.4 療效判斷 按1997年4月全國心血管會議修訂標(biāo)準(zhǔn)評定。顯效:舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)＜12 kPa且較基線值降低≥1.3 kPa，或與基線值相比降低≥2.6 kPa;有效:DBP＜12 kPa但較基線值降低＜1.3 kPa，或與基線值相比降低1.3～2.6 kPa;無效:未達到以上標(biāo)準(zhǔn)。以顯效和有效合并計算總有效率。若為單純收縮期高血壓，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＜19 kPa為顯效;SBP較基值線降低≥4 kPa為有效;未達上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。按2010年中國高血壓指南推薦的血壓達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)計算達標(biāo)率。一般高血壓患者血壓＜19/12 kPa，糖尿病或慢性腎病患者血壓＜17/11 kPa，老年患者SBP＜20 kPa，若能耐受，還可進一步降低。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)以±s表示，計數(shù)資料運用例數(shù)(率)表示。兩組計量資料間的比較采用兩個獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗，單向有序資料采用秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線特征 共隨機治療原發(fā)性高血壓患者55例，隨機分配到氨氯地平+復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療組28例(A組)，氨氯地平+替米沙坦聯(lián)合治療組27例(B組)。比較兩種不同聯(lián)合降壓治療方案的原發(fā)性高血壓患者的基線資料，兩組之間在性別、年齡、高血壓治療、危險因素、辛伐他汀的服用、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、心率、DBP、SBP、尿酸、總膽固醇、高密度膽固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度膽固醇(low density lipoprotein，LDL)、三酰甘油、空腹血糖、鉀、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、丙氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者基線臨床特征相似，說明隨機分配良好，兩組數(shù)據(jù)具有可比性。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血壓、心率 兩組患者在治療1、2、3年的DBP、SBP、脈壓均較自身基線值降低(P＜0.05)，并且兩組降壓的效果相似(P＞0.05);以血壓＜19/12 kPa作為達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者第1年血壓達標(biāo)率A組比B組高19%，第2、3年血壓達標(biāo)率A組比B組高4.1%、0.1%;心率與同組基線值比較，兩組患者治療1、2、3年心率保持平穩(wěn)(P＞0.05)。見表3。

3 討論

本研究顯示氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利或聯(lián)合替米沙坦均能降低原發(fā)性高血壓患者的DBP、SBP和脈壓，兩組藥物降壓幅度相近。兩組患者第1年血壓達標(biāo)率B組比A組低19%，即第1年氨氯地平聯(lián)合替米沙坦的血壓達標(biāo)率遠低于氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利的血壓達標(biāo)率，第2、3年血壓達標(biāo)率B組比A組低4.1%、0.1%;結(jié)果提示氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利或聯(lián)合替米沙坦都是對原發(fā)性高血壓患者有效的聯(lián)合治療，積極降壓、不良反應(yīng)較少，經(jīng)治療2年后基本可以使血壓的控制率達70%以上，與文獻［6］報道一致。

我國為高鹽飲食地區(qū)，高鹽飲食對鈣拮抗劑的降壓作用影響較小。研究［7－9］顯示以鈣離子拮抗劑為基礎(chǔ)的兩種或兩種以上的降壓藥物治療原發(fā)性高血壓患者，可明顯降低腦卒中事件。本研究顯示氨氯地平聯(lián)合替米沙坦與聯(lián)合復(fù)方阿米洛利雖然在第2年和第3年的血壓達標(biāo)率相似，但在第1年氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利的血壓達標(biāo)率遠高于氨氯地平聯(lián)合替米沙坦的血壓達標(biāo)率，換言之，氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利或聯(lián)合替米沙坦最終的降壓效果相似，并且在第3年，氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利組的尿酸和血糖均較基線值有所下降，因此在我國經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利的效價比更高，可做為首選。由于該研究收集病例數(shù)量有限，并且3年以后氨氯地平聯(lián)合替米沙坦與聯(lián)合復(fù)方阿米洛利的血壓達標(biāo)率是否依然相似，還需進一步研究。

表2 高血壓患者基線臨床特征［n(%)，±s］

表2 高血壓患者基線臨床特征［n(%)，±s］

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表3 兩組患者治療前后血壓水平［n(%)，±s］

表3 兩組患者治療前后血壓水平［n(%)，±s］

與同組基線值比較:*P＜0.05

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高血壓需要終身服藥治療，高血壓治療的長期依從性對控制血壓及防治并發(fā)癥來說非常重要。最近一項納入85 000例患者的研究［10］顯示，患者治療依從性與處方的降壓藥物數(shù)量呈反比，采用1種降壓藥治療的患者堅持服藥率為77.2%，采用2種藥物治療則降至69.7%。因此對于采用聯(lián)合治療的患者，應(yīng)關(guān)注其對治療的依從性。單片復(fù)方制劑(single pill combination，SPC)由于配伍合理，簡化了治療方案，減少了患者服藥的數(shù)量，有助于提高患者的依從性。2007年一項納入9個研究中的20 242例患者的薈萃分析［11］顯示，采用SPC治療可較自由藥物聯(lián)合顯著提高患者依從性26%。2010年一項納入15個研究中的32 331例患者的薈萃分析［12］顯示，采用SPC降壓治療較自由藥物聯(lián)合顯著提高患者依從性21%。氨氯地平+復(fù)方阿米洛利或氨氯地平+替米沙坦聯(lián)合治療，除提高降壓療效外，還減少了踝部水腫等不良反應(yīng)［13］。因此建議將氨氯地平+復(fù)方阿米洛利或氨氯地平+替米沙坦做成SPC，提高患者依從性，有助于臨床應(yīng)用過程中長效平穩(wěn)降壓，幫助患者早期安全達標(biāo)，并且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，這對于我國的原發(fā)性高血壓防治具有積極的意義。

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