小劑量睪酮補(bǔ)充治療男性遲發(fā)性性腺功能減退癥合并代謝綜合征的臨床研究

楊佳佳，張賢生，高晶晶，湯冬冬，葉元平，郝宗耀，周 駿，張翼飛，樊 松，梁朝朝

2002年國際老年男性研究學(xué)會(huì)(ISSAM)將男性更年期綜合征重新命名為男性遲發(fā)性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)，典型特征為性欲及勃起功能減退、易疲乏、抑郁和內(nèi)臟脂肪沉積等臨床癥狀及血清睪酮水平降低等。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一種以腹型肥胖、糖耐量異常、高血壓、血脂異常及炎癥和血栓狀態(tài)為病理生理基礎(chǔ)，以多種代謝疾病共同出現(xiàn)為臨床特點(diǎn)的癥候群。研究［1－2］表明 LOH 及 MS均與低睪酮(testosterone，T)水平相關(guān)。該研究通過對(duì)80例中老年男性LOH合并MS患者進(jìn)行小劑量睪酮補(bǔ)充治療 (testosterone supplement therapy，TST)，探討TST對(duì)LOH合并MS的作用及影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)《2009男性性腺功能減退癥診療手冊(cè)》［3］中的中老年男性癥狀問卷(AMS)及MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將前列腺癌、紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停綜合征等TST禁忌證予以排除后，選取2011年3月～2011年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康門診體檢的合并有LOH和MS的80例男性，年齡45～75(56.2±5.5)歲，以3∶1的比例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=60)和對(duì)照組(n=20)，實(shí)驗(yàn)組年齡 45～73(57.2±5.1)歲;對(duì)照組年齡47～75(55.5±5.2)歲。實(shí)驗(yàn)組予以口服十一酸睪酮(每次40 mg，每日2次，餐后服用);對(duì)照組不做任何治療。所有研究均取得患者知情同意，受試前至少6周未使用任何激素或?qū)π约に厮接杏绊懙乃幬铩?/p>

1.2 問卷填寫 應(yīng)用AMS、國際勃起功能指數(shù)表(IIEF-5)及自制相關(guān)因素調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容包括年齡、身高、腰圍(waist circumference，WC)、體重、職業(yè)、居住地、婚姻狀況、受教育程度、收入情況、整體健康狀況、行為及生活方式等，采用自我評(píng)分的方式，每3個(gè)月隨訪LOH癥狀，同時(shí)評(píng)估患者勃起功能障礙情況。所有問卷由被調(diào)查者結(jié)合自身情況及病史在泌尿外科醫(yī)師指導(dǎo)下填寫。文化程度低者，調(diào)查人員解釋后根據(jù)調(diào)查對(duì)象口述真實(shí)填寫。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 每3個(gè)月隨訪監(jiān)測(cè)血液中前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)及MS各項(xiàng)指標(biāo)。胰島素敏感性用胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)，ISI=In(FBG ×FINS)－1。所有研究對(duì)象于晨7∶00～9∶00空腹肘靜脈采血，分離血清后－20℃保存，所有血清標(biāo)本由具有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)人員統(tǒng)一測(cè)定。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) AMS量表共17個(gè)問題，每個(gè)問題1～5分，采用自我評(píng)分的方式評(píng)估LOH的嚴(yán)重程度，根據(jù)評(píng)分總分的不同分為:17～26分為無癥狀;27～36分為輕度;37～49分為中度;≥50分為重度。該量表同時(shí)分為精神心理、軀體及性功能3個(gè)分量:精神心理分量癥狀評(píng)分、軀體分量癥狀評(píng)分、性功能分量癥狀評(píng)分。各分量又具有各自的癥狀嚴(yán)重程度，精神心理分量癥狀評(píng)分的嚴(yán)重程度分為:無癥狀(5分)、輕度(6～8分)、中度(9～11分)、重度(≥12分)。軀體分量癥狀評(píng)分嚴(yán)重程度:無癥狀(7～8分)、輕度(9～12分)、中度(13～18分)、重度(≥19分)。性功能分量癥狀評(píng)分嚴(yán)重程度:無癥狀(5分)、輕度(6～7分)、中度(8～10分)、重度(≥11分)。

IIEF-5量表共有5個(gè)問題，每個(gè)問題0～5分，亦采用自我評(píng)估的方式評(píng)估勃起功能:總分22～25分為正常;12～21分為輕度障礙;8～11分為中度障礙;5～7分為重度障礙。

LOH診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:2002年ISSAM認(rèn)可和推薦的標(biāo)準(zhǔn)——遲發(fā)性性腺功能低下的一種臨床癥候群，主要特征包括:性欲和勃起功能低下;情緒改變并伴有腦力和空間定向能力下降;容易疲勞、易怒、抑郁、肌力下降等;可伴有或無血清T水平降低。問卷采用應(yīng)用廣泛，權(quán)威性高，被國際上普遍接受的中老年男性癥狀問卷。

《2007中國成人血脂異常防治指南》［5］推薦的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3項(xiàng)或更多診斷為MS，腹型肥胖:WC男性＞90 cm，女性＞85 cm;血三酰甘油(triglycerides，TG)≥1.70 mmol/L;血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1.04 mmol/L;血壓≥17.29/11.30 kPa或已確診為高血壓并治療者;空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)≥6.1 mmol/L，或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，或有糖尿病史。

排除文獻(xiàn)［3］提出的TST禁忌證:前列腺癌或乳腺癌患者、紅細(xì)胞增多癥患者、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停綜合征患者、良性前列腺增生伴有嚴(yán)重下尿路梗阻患者、嚴(yán)重心臟或肝、腎功能衰竭患者及PSA＞4 ng/ml懷疑前列腺癌者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。定量資料以±s表示，組間的差異性比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 治療前兩組患者年齡、臨床癥狀評(píng)分、MS各項(xiàng)指標(biāo)、T、PSA、RBC、Hb及 HCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組一般情況比較(±s)

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組一般情況比較(±s)

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2.2 血清T及臨床癥狀評(píng)分變化 隨訪過程中實(shí)驗(yàn)組有2例失訪，對(duì)照組有1例失訪。實(shí)驗(yàn)組服用十一酸睪酮前血清T為(9.3±2.4)nmol/L(化學(xué)發(fā)光免疫分析法，參考值9.9～27.8 nmol/L)，服用3、12個(gè)月后分別為(13.4±2.2)、(18.2±5.3)nmol/L，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)組治療3個(gè)月及12個(gè)月后精神心理癥狀、軀體癥狀評(píng)分及IIEF-5評(píng)分均有明顯改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

2.3 MS相關(guān)指標(biāo)變化 實(shí)驗(yàn)組開始治療3個(gè)月后FINS由(12.8±6.0)mIU/L降至(11.4±5.7)mIU/L，ISI由(－1.6±0.4)升至(－1.3±0.4)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他MS指標(biāo)變化與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。12個(gè)月后 WC、FBG、TG、HDL-C、FINS及ISI較治療前均有明顯改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而SBP及DBP改善不明顯，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 PSA、RBC、Hb及HCT變化 實(shí)驗(yàn)組治療3個(gè)月及12個(gè)月后PSA、RBC、Hb及HCT較前均有升高，但個(gè)體間差異較大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

2.5 不良反應(yīng) 使用十一酸睪酮治療期間無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，沒有出現(xiàn)陰莖異常勃起，亦無水、鈉潴留及排尿困難等癥狀發(fā)生。

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組血清T及臨床癥狀評(píng)分變化(±s)

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組血清T及臨床癥狀評(píng)分變化(±s)

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表3 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組MS相關(guān)指標(biāo)變化(±s)

表3 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組MS相關(guān)指標(biāo)變化(±s)

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表4 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組PSA、RBC、Hb及HCT變化(±s)

表4 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組PSA、RBC、Hb及HCT變化(±s)

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3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)男性疾病越來越關(guān)注，尤其LOH及MS成為研究的熱點(diǎn)。TST是LOH的首選治療方案［2］，對(duì) MS 同樣有效。Muller et al［1］發(fā)現(xiàn)，老年男性的血清T水平每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差約為5.27 nmol/L)，發(fā)生MS的危險(xiǎn)將會(huì)降低57%。Kohei et al［6］對(duì)64例LOH患者采取TST觀察至少6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)精神心理及軀體癥狀評(píng)分明顯改善。本研究中，對(duì)照組有3例(15.8%)精神心理及軀體癥狀出現(xiàn)改善，但使用十一酸睪酮患者改善率(35例，60.3%)明顯高于對(duì)照組。隨著T水平的增加，盡管性功能評(píng)分無明顯意義的變化，但I(xiàn)IEF-5評(píng)分明顯提高，與 Isidori et al［7］研究結(jié)果一致，這可能是因?yàn)殡m然T提高了患者的勃起功能，但與低T相關(guān)的性欲低下、性交頻率降低等并非原發(fā)于低T，而是性功能障礙引起的繼發(fā)性反應(yīng)。

腹型肥胖是MS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Allan et al［8］發(fā)現(xiàn)，為期1年的TST可選擇性減少內(nèi)臟脂肪聚集。研究［9］表明，TST可于短期內(nèi)增加胰島素敏感性，提高血糖控制能力。T可通過影響脂代謝而影響 MS 的發(fā)展，Haddad et al［10］指出，內(nèi)源性睪酮對(duì)男性血脂代謝有益，前列腺癌患者手術(shù)去勢(shì)后，T水平急劇下降，TG增加，高密度脂蛋白減少。Permpongkosol et al［11］觀察 LOH 雄激素替代治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者TG水平顯著降低。研究［12］顯示，十一酸睪酮可提高HDL水平。此外，T具有擴(kuò)張血管、抑制平滑肌增殖的作用，可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血壓，Smith et al［13］指出，前列腺癌患者手術(shù)去勢(shì)后，短期內(nèi)可發(fā)生高血壓和動(dòng)脈硬化。本研究表明，TST后患者 WC、FBG、TG、HDL-C、FINS及 ISI水平均明顯改善，但并未發(fā)現(xiàn)患者血壓發(fā)生明顯變化，筆者考慮可能與病例數(shù)較少、TST時(shí)間較短及個(gè)體差異等有關(guān)。

十一酸睪酮在體內(nèi)通過乳糜管道直接吸收入血，避開肝臟的首過效應(yīng)，口服安全有效。本研究中，實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)充十一酸睪酮3個(gè)月后T水平上升至(13.4 ±2.2)nmol/L，12 個(gè)月后達(dá)到(18.2 ±5.3)nmol/L，筆者考慮這種差異一方面與樣本量較小有關(guān)，另一方面，可能與T水平的周期性變化［14］有關(guān)。國外觀察患者連續(xù)服用十一酸睪酮10年，其PSA在正常參考范圍之內(nèi) (＜4 μg/ml)，對(duì)肝功能無不良影響［15］。本研究采取小劑量(40 mg/Bid)治療，隨訪1年未見明顯PSA升高、紅細(xì)胞增多癥等并發(fā)癥發(fā)生。PSA不隨TST發(fā)生持續(xù)而明顯的升高或許可以用文獻(xiàn)［16］解釋，即當(dāng)T低于一定水平時(shí)前列腺組織對(duì)T敏感，當(dāng)T超過這一水平、雄激素受體達(dá)到飽和后前列腺對(duì)T的變化不再敏感。Pastuszak et al［17］對(duì)103例行前列腺癌根治術(shù)的患者采用平均27.5個(gè)月的TST后發(fā)現(xiàn)PSA升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過對(duì)PSA速率(PSAV)分析發(fā)現(xiàn)PSAV明顯低于行TST的不伴前列腺癌的LOH患者及前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的患者，因此指出這種有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PSA升高并不能說明TST會(huì)導(dǎo)致前列腺癌復(fù)發(fā)。Page et al［18］指出，T在 5α 還原酶作用下的代謝產(chǎn)物雙氫睪酮(DHT)是前列腺增生及前列腺癌危險(xiǎn)因子，補(bǔ)充T的同時(shí)補(bǔ)充適量的5α還原酶抑制劑可降低前列腺風(fēng)險(xiǎn)，筆者將在下一步研究中予以驗(yàn)證。

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