17種世界首報(bào)染色體異常核型遺傳分析及與脆性部位關(guān)系分析

張清健，鄭立新，田佩玲，葉嘉玲，楊 衛(wèi)，王柏賢，徐珊珊，周冰燚，趙文忠，蔡慧娜，方俊宇，朱志勇

17種世界首報(bào)染色體異常核型遺傳分析及與脆性部位關(guān)系分析

張清?。?，鄭立新，田佩玲，葉嘉玲，楊 衛(wèi)，王柏賢，徐珊珊，周冰燚，趙文忠，蔡慧娜，方俊宇，朱志勇

（廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所優(yōu)生科，廣東廣州510600）

目的 探討不育患者中世界首報(bào)染色體異常核型與不孕不育及脆性部位的關(guān)系。方法 采用外周血淋巴細(xì)胞染色體培養(yǎng)技術(shù)，常規(guī)G顯帶核型分析。結(jié)果 在2911例不育患者中，共檢出異常染色體核型353例，其中世界首次發(fā)現(xiàn)染色體異常核型17例，其中平衡易位16例，染色體臂間倒位1例。17例世界首報(bào)核型中有15個(gè)斷裂位點(diǎn)為染色體的脆性部位，所占比例高達(dá)44．1%（15／34）。結(jié)論 染色體異常是導(dǎo)致不良孕產(chǎn)、不孕不育的重要原因之一。染色體斷裂位點(diǎn)與脆性部位有緊密的關(guān)系。

世界首報(bào)；核型分析；脆性部位

（Chin J Lab Diagn，2014：18：0203）

不育癥是人類生殖研究中的一個(gè)重要課題，據(jù)世界衛(wèi)生組織資料［1］顯示，不育癥患者約占育齡夫婦的8%。染色體異常是引起不育的重要因素之一。異常染色體的斷裂位點(diǎn)往往累及多個(gè)基因，攜帶者表現(xiàn)為多系統(tǒng)的綜合征狀。根據(jù)患者特殊的臨床表現(xiàn)，可為疾病基因篩選、定位提供重要的線索。因此，世界首報(bào)染色體異常核型的發(fā)現(xiàn)與鑒定對(duì)不孕不育診斷以及疾病基因篩選、定位具有重要的指導(dǎo)意義。本文對(duì)2911例不育患者進(jìn)行染色體核型分析，以探討染色體異常不育患者中世界首報(bào)染色體異常核型與不孕不育及脆性部位的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1．1 對(duì)象

2911例不育患者均來(lái)自不育及遺傳咨詢門診，年齡22－44歲，夫妻同居兩年以上有正常性生活，未采取避孕，且排除女方因素，未能受孕者。

1．2 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

采用本室常規(guī)方法制備外周血染色體檢查，進(jìn)行G顯帶分析，必要時(shí)進(jìn)行C顯帶聯(lián)合分析，計(jì)數(shù)中期分裂相30個(gè)，嵌合型計(jì)數(shù)100例，分析3個(gè)分裂相。核型分析按人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN 2005）進(jìn)行。

2 結(jié)果

2．1 17種世界首次發(fā)現(xiàn)的染色體畸變核型

在2911例不育患者中，共檢出異常染色體核型353例，其中17例世界罕見(jiàn)的染色體異常核型，經(jīng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家培訓(xùn)中心鑒定為世界首報(bào)，并收入《中國(guó)人類染色體異常核型數(shù)據(jù)庫(kù)》。在17例世界首報(bào)染色體異常核型中有12例常染色體異常，5例性染色體異常；有16例染色體平衡易位，1例染色體臂間倒位。見(jiàn)表1。

表1 17種世界首次發(fā)現(xiàn)染色體畸變核型及主要臨床表現(xiàn)

2．2 脆性位點(diǎn)部位的分布

本研究中發(fā)現(xiàn)普通型脆性位點(diǎn)部位12種，其16q22出現(xiàn)2次，1p22、1q21、1q31、1q42、2q37、4q31、10q22、17q23、19q13、Xq22、Yq12出現(xiàn)1次；罕見(jiàn)型脆性部位1種，為12q13出現(xiàn)2次。

3 討論

平衡易位是自然流產(chǎn)的重要原因之一，平衡易位攜帶者因無(wú)遺傳物質(zhì)的丟失通常表型正常，普通人群發(fā)生率為1／560［2］。根據(jù)經(jīng)典的遺傳學(xué)理論，相互易位有1／18的機(jī)率生育正常后代，有1／18生育攜帶者，其余16／18則為異常配子，致使子代多為部分單體或三體，造成男性不育 （少精子、死精子、無(wú)精子等），女性不育或流產(chǎn)、死胎，少數(shù)嬰兒可成活，但常表現(xiàn)種種畸形和異常。

17例世界首報(bào)染色體異常核型中，平衡易位所占比率最大，占94．1%（16／17），因而平衡易位是導(dǎo)致不孕不育的最主要原因。染色體易位導(dǎo)致的不孕不育，其原因可能是同源染色體在減數(shù)分裂前期不能聯(lián)合，造成配子染色體的大量重復(fù)與缺失，從而使各種基因組產(chǎn)生不平衡，導(dǎo)致異常配子的比率上升造成不良妊娠，或?qū)е屡渥铀劳鲈斐缮倬影Y或無(wú)精子癥。本文16例世界首報(bào)染色體平衡易位患者中有2例無(wú)精子癥、1例少精子癥和1例妻不良妊娠史。

倒位染色體的攜帶者，在形成生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂過(guò)程中，根據(jù)在配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對(duì)的規(guī)律，它將形成特有的倒位圈。一般來(lái)說(shuō)，其倒位片段越短，則其重復(fù)和缺失的部分越長(zhǎng)，形成配子和合子正常發(fā)育的可能性越小，臨床上表現(xiàn)為婚后不育、早期流產(chǎn)和死產(chǎn)的比例越高，娩出子女的可能性相對(duì)低，本文1例世界首報(bào)倒位染色體攜帶者臨床表現(xiàn)為不育；而倒位片段越長(zhǎng)，則其重復(fù)和缺失部分越短，其配子和受精卵正常發(fā)育的可能性越大，娩出畸形胎兒的危險(xiǎn)性相對(duì)較高。因此，必須加強(qiáng)攜帶者的檢出及其妻妊孕時(shí)的產(chǎn)前診斷，以防止患兒的出生。

倒位的染色體對(duì)人類生育能力的影響：① 減數(shù)分裂開(kāi)始時(shí)，倒立的染色體和同源染色體之間的配對(duì)發(fā)生困難，造成配子少或差或兩者兼有；② 單純倒位的攜帶者，若因倒位僅引起微小損傷，則可傳給下一代；若倒位的染色體為Y染色體，并損傷到主要的生精相關(guān)基因，則可造成患者嚴(yán)重少精子而不育［3］；③ 倒位染色體的攜帶者，理論上可形成4種不同的配子：一種為正常染色體，一種為倒位染色體；另二種由于倒位片段和另一下常染色體的相應(yīng)片段發(fā)生了交換，可形成二種均帶有部分重復(fù)及部分缺失的重排染色體。因此，倒位染色體的攜帶者，理論上僅有1／4的希望生一個(gè)正常的嬰兒。

染色體的脆性部位就是在接觸某些特殊化學(xué)物質(zhì)或在一定的體外培養(yǎng)條件下所出現(xiàn)的非隨機(jī)的染色體裂隙和斷裂，并可導(dǎo)致染色體缺失、無(wú)著絲粒斷片、輻射體和微核的形成［4］。脆性部位是染色體重排的“誘發(fā)因素”，表現(xiàn)出了染色體不穩(wěn)定性特征。在減數(shù)分裂中，脆性部位可能是染色體斷裂的熱點(diǎn)，脆性部位斷裂后可以導(dǎo)致染色體重排。

脆性位點(diǎn)部位共88種，又分為普通型（70種）和罕見(jiàn)型（18種）脆性部位兩大類［4］。本研究中17例世界首報(bào)核型中全部染色體斷裂位點(diǎn)共計(jì)34個(gè)，其中15個(gè)斷裂位點(diǎn)為染色體的脆性部位，所占比例高達(dá)44．1%（15／34），這表明染色體斷裂位點(diǎn)與脆性部位有緊密的關(guān)系。

綜上所述，染色體異常會(huì)影響患者的配子的形成，造成配子數(shù)目的減少或／和異常配子的比率的增多而導(dǎo)致不孕不育以及不良孕產(chǎn)。因此，對(duì)臨床表現(xiàn)為女性習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、原發(fā)性閉經(jīng)、原發(fā)不孕以及男性少、弱、畸形精子病的患者進(jìn)行染色體核型分析并給予婚配、生育指導(dǎo)，這對(duì)于降低出生缺陷發(fā)病率，提高我國(guó)人口素質(zhì)有重要意義。另外，染色體的脆性部位是染色體斷裂的熱點(diǎn)，染色體斷裂位點(diǎn)與脆性部位有緊密的關(guān)系。

志謝 本研究17例世界首報(bào)染色體異常核型經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室夏家輝院士、戴和平教授和鄔玲仟教授鑒定，特此致謝。

［1］Patrick JR，F(xiàn)rank HC，Timothy BH，et al．WHO manual for the standardized investigation，diagnosis and management of the infertile male［M］．United Kingdom Cambridge University Press，2000：1．

［2］Antonino F，Antonio P，Sandra S．Incidence of non－age－dependent chromosomal abnormalities：apopulation－based study on 88965 amniocenteses［J］．Eur J Human Genetics，2009，17：897．

［3］Causio F，Canale D，Schonauer LM，et al．Breakpoint of a Y chromosome pericentric inversion in the DAZ gene area．A case report［J］．J Reprod Med，2000，45（7）：591．

［4］夏家輝，李麓蕓．染色體?。跰］．北京：科學(xué)出版社，1989：321．

Genetic analysis of 17 abnormal karyotypes of the first reported in the world and the relationship between abnormal karyo－types and fragile Sites

ZHANG Qing－jian，ZHENG Li－xin，TIAN Pei－ling，et al．
（Genetics Department OF Family Planning Research Institute of GuangDong Province，Guangzhou510600，China）

Objective To investigate the relationship between novel abnormal karyotypes and infertility in infertile patients and the relationship between abnormal karyotypes and fragile sites．Methods Chromosome specimens were made using routine culture of peripheral blood lymphocytes．Karyotyping was conducted mainly by G banding．Results 353cases abnormal chromosomes were observed in 2911cases of infertile patients．And 17cases of novel abnormal karyotypes were observed，including 16cases of balanced translocation and 1case of pericentric inversion．15fracture locus from 17cases of abnormal karyotypes were chromosome fragile sites，the proportion is as high as 44．1%（15／34）．Conclusion Chromosome abnormality is one of main factors for abnormal pregnancy and infertility．There is a close relationship between chromosomal breakpoints and fragile sites．

first reported in the world；karyotype；fragile sites

Q813．4

A

張清?。?977－），男，山東費(fèi)縣人，副主任技師，碩士，研究方向：生殖遺傳學(xué)。

2013－04－20）

1007－4287（2014）02－0203－03

廣東省計(jì)生委項(xiàng)目（編號(hào)：2008009）

＊通訊作者