利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值及不確定度評(píng)估研究*

杜慧,邢逞,史永強(qiáng),杜冠華,呂揚(yáng),

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所晶型藥物北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050;2.山東省晶型藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,滕州 277500;3.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值及不確定度評(píng)估研究*

杜慧1,邢逞1,史永強(qiáng)2,杜冠華3,呂揚(yáng)1,2

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所晶型藥物北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050;2.山東省晶型藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,滕州 277500;3.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

目的 以利巴韋林為研究對(duì)象,研制具有可溯源和量值傳遞功能的國(guó)家級(jí)計(jì)量有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),并建立有效定值分析方法。方法采用差示掃描量熱法(DSC)對(duì)利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行均勻性和穩(wěn)定性檢驗(yàn);采用DSC和高效液相色譜(HPLC)法中兩種不同原理方法聯(lián)合定值,建立不確定度評(píng)估的數(shù)學(xué)模型。結(jié)果利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有良好的均勻性和穩(wěn)定性,純度標(biāo)準(zhǔn)值和不確定度值為(99.5±0.4)%(k=2,P=0.95)。結(jié)論研制的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)屬國(guó)家一級(jí)有證計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW09587),該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可作為量值溯源與量值傳遞的計(jì)量器具,其研究結(jié)果可為我國(guó)藥品質(zhì)量控制提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)方法,實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌目標(biāo)。

利巴韋林;純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì);量熱法,差示掃描;色譜法,高效液相

利巴韋林是廣譜強(qiáng)效的抗病毒核苷類藥物,臨床主要用于病毒性感冒、麻疹、帶狀皰疹以及與干擾素合并用于各型肝炎的治療[1-4]。有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(certified referencematerial,CRM)是采用計(jì)量學(xué)上有效程序?qū)ζ湟环N或多種特性定值,并附有提供特性值的不確定度和計(jì)量學(xué)溯源性描述證書的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[5-7]。CRM在分析測(cè)量過(guò)程中提供測(cè)量參考標(biāo)準(zhǔn),使得其在不同時(shí)間、不同實(shí)驗(yàn)室,由不同人員開(kāi)展的相同內(nèi)容的測(cè)量結(jié)果具有可比性[8]。目前,有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要分布在工業(yè)材料、有色金屬等領(lǐng)域,而在生物醫(yī)藥領(lǐng)域分布比較少,因此,研制醫(yī)藥領(lǐng)域的有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有重大意義[9]。筆者依據(jù)我國(guó)一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)規(guī)范和國(guó)家計(jì)量相關(guān)法規(guī)要求[10-11],研制利巴韋林純度有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),并對(duì)其進(jìn)行均勻性、穩(wěn)定性檢驗(yàn)、定值及不確定度評(píng)估研究,為有效實(shí)施產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)提供了國(guó)家級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)分析方法。

1 儀器與材料

1.1 儀器與條件

1.1.1 差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry,DSC)Mettler Toledo DSC-1型差示掃描量熱儀。采用標(biāo)準(zhǔn)40μL氧化鋁(Al2O3)坩堝;升溫速率為5.0 K·min-1;升溫區(qū)間為130～180℃;稱樣量為1.5～3.5 mg;爐內(nèi)氣體為靜態(tài)空氣。

1.1.2 高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)Agilent1260型高效液相色譜儀,DAD檢測(cè)器。采用Agilent Eclipse XDB-C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色譜柱;流動(dòng)相為水(稀硫酸調(diào)pH2.53)100%;檢測(cè)波長(zhǎng):207 nm;柱溫:30℃;流速:1.0mL·min-1;進(jìn)樣量10μL?？枴べM(fèi)休滴定儀:Mettler Toledo V20型。SX2.5-10型箱式電阻爐:上海樹立儀器儀表有限公司。氣相色譜儀:Agilent 7890A型。

1.2 溶劑與試劑 利巴韋林原料購(gòu)于山東益康藥業(yè)股份有限公司(批號(hào):090225);銦標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[GBW13202,國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究中心,熔點(diǎn)(429.75± 0.01)K];注射用雙蒸水,經(jīng)Millipore制備,過(guò)孔徑0.2μm微孔濾膜;甲醇、乙醇均為色譜級(jí);卡爾·費(fèi)休滴定液(J.T.Baker公司)。

1.3 利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備 取利巴韋林原料50 g,加入乙醇500 mL加熱至溶解,趁熱過(guò)濾,室溫放置24 h,至固體析出完全后,過(guò)濾,置于60℃減壓干燥24 h,即得利巴韋林高純度樣品,呈白色粉末。采用HPLC對(duì)純化前后的利巴韋林樣品進(jìn)行分析,結(jié)果表明經(jīng)過(guò)重結(jié)晶純化制備工藝后,由將原來(lái)98.0%化學(xué)純度提高到純度＞99.0%。將純化后的利巴韋林高純度樣品經(jīng)制粒、均勻混樣后,采用2 mL棕色安瓿瓶密封包裝,最小包裝量為50 mg,共計(jì)制備獲得利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品500瓶。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法學(xué)研究

2.1.1 DSC法

2.1.1.1 線性關(guān)系考察 精密稱取6份1.5～3.5 mg利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),稱樣量分別為1.50,1.72, 2.16,2.51,3.01,3.52 mg,置于40μL的標(biāo)準(zhǔn)Al2O3坩堝中,壓蓋,備用。利用DSC儀進(jìn)行測(cè)量,記錄吸熱面積值。以樣品質(zhì)量為橫坐標(biāo),吸熱面積值為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。在1.5～3.5 mg質(zhì)量范圍內(nèi),回歸線性方程為:Y=192.672 7X-5.993 3,相關(guān)系數(shù)R2為0.999 3(n=6),表明利用DSC法獲得的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量與吸熱面積值間呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,該法可作為其純度定值檢測(cè)分析方法。

2.1.1.2 方法精密度 隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品6瓶,并分別精密稱取2.50 mg,置于40μL的標(biāo)準(zhǔn)Al2O3坩堝中,壓蓋,備用。利用DSC儀進(jìn)行測(cè)量,記錄吸熱面積值。6次測(cè)量吸熱面積與稱樣量的比值分別為192.42,194.87,187.67,192.48,187.57, 191.88,RSD值為1.53%,表明建立的DSC法具有良好的方法精密度。

2.1.2 HPLC法

2.1.2.1 線性關(guān)系考察 隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品1瓶,并精密稱取25.01 mg,用流動(dòng)相將樣品完全溶解并定容至25mL量瓶中,搖勻,配制成濃度為1 000.40μg·mL-1的儲(chǔ)備液。精密移取5份0.1, 0.5,1.0,2.0,5.0 mL儲(chǔ)備液,用流動(dòng)相定容至10 mL量瓶中,配制成系列濃度分別為10.00,50.02, 100.04,200.08,500.20,1 000.40μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密移取各濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液10μL注入液相色譜儀,重復(fù)進(jìn)樣3次,記錄色譜峰面積。以濃度值為橫坐標(biāo),以峰面積均值為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。在10.00～1 000.40μg·mL-1濃度范圍內(nèi),回歸線性方程為:Y=25.43X+41.387,相關(guān)系數(shù)R2為0.999 8(n= 6),表明利用HPLC法建立的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的濃度值與吸收峰面積值之間呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,該法可作為其純度定值檢測(cè)分析方法。

2.1.2.2 儀器精密度 隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品1瓶,并精密稱取12.50 mg,用流動(dòng)相將樣品完全溶解定容至25 m L量瓶中,搖勻,配制成濃度為500.0μg·mL-1的溶液。精密移取10μL注入液相色譜儀,重復(fù)進(jìn)樣6次,記錄色譜峰面積分別為13 008.9,13 007.4,13 019.6,13 020.8,12 998.2, 13 003.1,RSD值為0.07%,表明建立的HPLC法具有良好的儀器精密度。

2.1.2.3 方法精密度 隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品6瓶,并精密稱取12.50 mg,用流動(dòng)相將樣品完全溶解定容至25 m L量瓶中,搖勻,配制成濃度為500.0μg·mL-1的溶液。精密移取10μL注入液相色譜儀,重復(fù)進(jìn)樣3次,記錄色譜峰面積值。6份樣品峰面積均值與稱樣量的比值分別為1 040.3,1 041.2, 1 040.1,1 043.5,1 042.8,1 051.9,RSD值為0.42%,表明建立的HPLC法具有良好的方法精密度。

2.2 均勻性與穩(wěn)定性檢驗(yàn)

2.2.1 均勻性檢驗(yàn) 從500瓶利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中隨機(jī)抽取15瓶,每瓶取樣3次,采用DSC法,以樣品純度值為特性量參數(shù)進(jìn)行瓶?jī)?nèi)均勻性檢查。計(jì)算每一瓶3個(gè)數(shù)據(jù)的平均值,共獲得15個(gè)平均值,以15個(gè)平均值為一組數(shù)據(jù),進(jìn)行瓶間均勻性檢查。利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行F檢驗(yàn),計(jì)算F值為1.44,查F檢驗(yàn)臨界值表得F0.05(14,30)=2.04,即F＜F0.05(14,30)。結(jié)果表明,利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有良好的均勻性。

2.2.2 穩(wěn)定性檢驗(yàn) 采用DSC法對(duì)利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行短期與長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。短期穩(wěn)定性包裝樣品經(jīng)過(guò)高溫(60℃)、高濕(90%±5%,25℃)、光照[照度(4 500±500)lx]分別于0,7,14 d取樣考察其純度值變化情況。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)抽取3瓶樣品,每瓶測(cè)定1次;長(zhǎng)期穩(wěn)定性將是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品放置在常溫下保存,并分別于0,1,2,4,6,12個(gè)月取樣進(jìn)行純度檢測(cè)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)抽取6瓶樣品,每瓶測(cè)定1次。表2與表3分別給出利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)短期穩(wěn)定性與長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察檢測(cè)數(shù)據(jù)。

表1 利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)Tab.1 Resu lts of hom ogeneity test on purity certified referencematerial of ribavirin

表2 利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的短期穩(wěn)定性檢測(cè)數(shù)據(jù)Tab.2 Results of short-term stability test on purity cer tified referencematerial of ribavirin

表3 利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性檢測(cè)數(shù)據(jù)Tab.3 Results of long-term stability test on purity certified referencematerial of ribavirin

2.3 純度標(biāo)準(zhǔn)值定值

T0表示理想中的純物質(zhì)熔點(diǎn)值(凝固點(diǎn)),單位用K表示。Tm表示物質(zhì)的真實(shí)熔點(diǎn)值(凝固點(diǎn)),單位用K表示。R表示氣體常數(shù),8.314 J·K-1·mol-1。χ表示純物質(zhì)的摩爾百分比。△H表示物質(zhì)的摩爾熔融焓變值,單位用J·mol-1表示。T0-Tm表示物質(zhì)純度值因各種雜質(zhì)成分存在而導(dǎo)致的熔點(diǎn)值下降量。

隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品10瓶,分別精密稱取樣品量為1.5～3.5 mg置于40μL的標(biāo)準(zhǔn)Al2O3坩堝中,壓蓋,備用。記錄圖譜并計(jì)算純度值,純度定值數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

對(duì)10個(gè)數(shù)據(jù)采用格拉布斯檢驗(yàn)以剔除可疑值,經(jīng)計(jì)算G=1.631。查格拉布斯臨界值表知:G0.95(10)= 2.176。因G＜G0.95(10),故10個(gè)數(shù)據(jù)中無(wú)可疑值存在。將通過(guò)格拉布斯檢驗(yàn)的10個(gè)純度值取平均值作為其純度標(biāo)準(zhǔn)值。故DSC法獲得的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度標(biāo)準(zhǔn)值為99.49%。

2.3.2 HPLC法 應(yīng)用高效液相色譜面積歸一化法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度測(cè)定,其原理是將特定色譜條件下,經(jīng)液相分離、檢測(cè)得到的所有色譜峰的峰面積視為100%,將被測(cè)化合物色譜峰所占的百分比作為該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選物的純度值。

表4 DSC法利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度定值數(shù)據(jù)Tab.4 Determ ination results of purity certified reference material of ribavirin by DSC methods

隨機(jī)抽取利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)樣品10瓶,分別精密稱取12.50 mg,用流動(dòng)相將樣品完全溶解定容至25 mL量瓶中,搖勻,制成濃度500μg·mL-1溶液。精密移取10μL注入液相色譜儀,每瓶測(cè)定3次,記錄色譜峰面積,定值數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

對(duì)10個(gè)數(shù)據(jù)采用格拉布斯檢驗(yàn)剔除可疑值,經(jīng)計(jì)算得G=1.461。查格拉布斯臨界值表知:G0.95(10)= 2.176。因G＜G0.95(10),故10個(gè)數(shù)據(jù)中無(wú)可疑值存在。將通過(guò)格拉布斯檢驗(yàn)的10個(gè)純度值取平均值作為其純度標(biāo)準(zhǔn)值。故HPLC法獲得的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度標(biāo)準(zhǔn)值為99.72%。

考慮到由于HPLC法面積歸一化定量分析方法學(xué)的局限性,樣品中的水分、熾灼殘?jiān)蜌埩羧軇┰贖PLC法中無(wú)法檢測(cè)。筆者采用卡爾·費(fèi)休法測(cè)定利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中的水分值為0.188 1%,熾灼殘?jiān)捎谩吨腥A人民共和國(guó)藥典》附錄熾灼殘?jiān)鼨z查法測(cè)定結(jié)果為0.037 6%,采用氣相色譜法測(cè)定溶劑殘留值為0.024 5%,總雜質(zhì)成分含量為0.250 2%。

表5 HPLC法利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度定值數(shù)據(jù)Tab.5 Determ ination results of purity certified referencem aterial of ribavirin by HPLC methods

利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的實(shí)際純度值為99.72%× (100%-0.250 2%)=99.47%。

利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度標(biāo)準(zhǔn)值聯(lián)合定值= (99.47%+99.49%)/2=99.48%。

2.4.3 DSC法產(chǎn)生的不確定定度 DSC法的合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度評(píng)定結(jié)果見(jiàn)表6。

2.4.4 HPLC法產(chǎn)生的不確定度 HPLC法的合成不確定度由色譜峰面積不確定度、水分不確定度、熾灼殘?jiān)淮_定度和殘留溶劑的不確定度組成。

表6 DSC法的合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度評(píng)定結(jié)果Tab.6 Combined standand uncertainty results of DSC method

HPLC法的合成不確定度；

2.4.7 擴(kuò)展不確定度 當(dāng)不確定度分布為均勻分布且置信概率為0.95時(shí),包含因子k=2,其擴(kuò)展不確定度U=kuc(總)=0.003 12。

2.5 利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)值及不確定度值 通過(guò)利巴韋林純度的定值和不確定度評(píng)價(jià),最終獲得該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值結(jié)果及不確定度值:99.5%±0.4%,k=2,P= 0.95。

3 討論

本文研制的利巴韋林純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)尚屬首次,填補(bǔ)我國(guó)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種的空白,該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)已經(jīng)獲得國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理委員會(huì)評(píng)審和國(guó)家質(zhì)檢總局批準(zhǔn),并獲得國(guó)家一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW 09587)證書和計(jì)量器具生產(chǎn)許可證。

目前文獻(xiàn)報(bào)道利巴韋林純度測(cè)定方法有HPLC法[12-14]、高效毛細(xì)管電泳法[15]、紫外分光光度法[16]等,尚未見(jiàn)關(guān)于DSC法的報(bào)道。HPLC法具有應(yīng)用廣泛、快速、專屬性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),是一種常用分析方法,但無(wú)法檢測(cè)到無(wú)機(jī)物、殘留溶劑、水分等物質(zhì)成分,筆者在純度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值時(shí)采用扣除法,克服因HPLC法缺陷而造成定值結(jié)果的不準(zhǔn)確問(wèn)題。DSC法具有樣品量少、快速高效、檢測(cè)方法準(zhǔn)確度高以及檢測(cè)結(jié)果重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。筆者首次利用DSC法進(jìn)行利巴韋林純度測(cè)定,為高純度化學(xué)物質(zhì)的純度檢測(cè)提供了一種新的檢測(cè)技術(shù)和分析方法。

筆者采用DSC和HPLC兩種不同原理的檢測(cè)方法聯(lián)合定值,建立不確定度評(píng)估數(shù)學(xué)模型,為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制提供了技術(shù)支撐,保證了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.06.026

Purity Determ ination and Uncertainty Evaluation of Ribavirin Purity Reference Material

DU Hui1,XING Cheng1,SHI Yong-qiang2,DU Guan-hua3,LV Yang1,2
(1.Beijing City Key Laboratory of Pharmaceutical Polymorph,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100050,China;2.Shandong Province Key Laboratory of Pharmaceutical Polymorph, Tengzhou 277500,China;3.Beijing City Key Laboratory of Drug Identification and Drug Screening,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

ObjectiveTo develop the ribavirin purity certified reference material(CRM)which has measurement traceability and high accuracy,and establish an effective method of evaluation.MethodsThe homogeneity and the stability were checked by differential scanning calorimetry(DSC).High performance liquid chromatography(HPLC)and DSC methods were used for purity determination of ribavirin.ResultsRibavirin showed satisfactory homogeneity and stability.The certified value of ribavirin was99.5%with an uncertainty of 0.4%(k=2,P=0.95).ConclusionRibavirin purity CRM obtained in this paper has been proven to be a national primary CRM with high accuracy and traceability,which can be used to validate analyticalmethods,improve the accuracy of measurement data,establishmeteorological traceability of analytical results as well as control the quality of ribavirin in the pharmaceutical industry.

Ribavirin;Purity certified reference material;Calorimetry,differential scanning;Chromatography,high performance liquid

R978.7;R927.1

A

1004-0781(2014)06-0779-06

2013-11-01

2013-12-31

*重大新藥創(chuàng)制十二五規(guī)劃項(xiàng)目(2012ZX09301002-001-013,2013ZX09102110);衛(wèi)生部行業(yè)基金資助項(xiàng)目(200902008)

杜慧(1987-),女,內(nèi)蒙古包頭人,在讀碩士,研究方向:藥物分析。電話:010-63030566,E-mail:cong200767@163.com。

呂揚(yáng)(1959-),女,北京人,研究員,博士生導(dǎo)師,從事藥物分析研究。電話:010-63165212,E-mail:luy@imm.ac.cn。

杜冠華(1956-),男,山東滕州人,研究員,博士生導(dǎo)師,從事藥物發(fā)現(xiàn)、高通量藥物篩選、神經(jīng)藥理學(xué)和心腦血管藥理學(xué)研究。電話:010-63165184,E-mail:dugh@imm.ac.cn。