亞臨床甲狀腺功能減退對(duì)2型糖尿病患者腎臟損害的影響

杜曉暉，趙祥峰，張 帆，劉 力，曹 翠

（解放軍第161醫(yī)院心血管及內(nèi)分泌科，武漢 430010）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常伴隨甲狀腺功能異常，筆者觀察及文獻(xiàn)報(bào)道[1]均以亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）者較為多見。本研究針對(duì)SCH是否與T2DM患者腎臟損傷相關(guān)進(jìn)行初步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2008年1月至2012年12月于解放軍第161醫(yī)院住院并行血清甲狀腺功能測(cè)定的T2DM患者472例，均符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)。排除：（1）既往明確甲狀腺疾病病史、近期應(yīng)用可影響甲狀腺功能的藥物、惡性腫瘤者12例；（2）既往明確腎臟器質(zhì)性病變、危重癥或可疑藥物引起的急性腎損傷及嚴(yán)重水腫5例；（3）臨床甲狀腺功能減退者4例；（4）甲狀腺功能亢進(jìn)者17例。余病例分為甲狀腺功能正常組371例及SCH組63例。

1.2 檢測(cè)方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

甲狀腺功能測(cè)定包含游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），采用西門子吖啶酯化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。

SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH＞4.94kIU/L；FT3及FT4正常，且無(wú)明顯甲狀腺功能減退相關(guān)的臨床癥狀。既往史診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）吸煙：平均每天≥5支，連續(xù)＞5年；（2）高血壓?。杭韧哐獕翰〔∈?，或多次測(cè)收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg；（3）心腦血管?。喊ńY(jié)合既往病史及心電圖、心臟彩色多普勒超聲、心肌酶譜檢查明確診斷的心絞痛、心肌梗死及急性冠脈綜合征；以及既往結(jié)合臨床表現(xiàn)及頭顱CT或MRI檢查明確診斷的腦卒中。

1.3 臨床資料采集

一般資料：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、T2DM病程、既往史及入院血壓。檢查結(jié)果：（1）晨起空腹靜脈血檢測(cè)指標(biāo)：空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血漿白蛋白（albumin，Ab）、甲狀腺功能（TSH、FT3及FT4）；（2）尿常規(guī)。

1.4 估算的腎小球?yàn)V過(guò)率的估算及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

依據(jù)全國(guó)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）課題協(xié)作組2006年修訂簡(jiǎn)化的腎臟病膳食改良方程（MDRD）[2]估算入組患者的eGFR：eGFR[ml/（min·1.73m2）]＝186×[SCr]－1.154×[年齡]－0.203×[女性×0.742]×[中國(guó)人×1.233]。

采用SAS9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)（不符合正態(tài)分布的采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。依據(jù)腎臟疾病生存質(zhì)量指南（簡(jiǎn)稱K/DOQI指南），將全部入組患者依照GFR程度分級(jí)。因例數(shù)限制，將符合指南1～2期者合并列為輕度組，eGFR≥60ml/（min·1.73m2）；將指南3期者列為中度組，30ml/（min·1.73m2）≤eGFR≤59ml/（min·1.73m2）；指南4～5期合并列為重度組eGFR≤29ml/（min·1.73m2），納入有序logistic回歸進(jìn)行分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

SCH組患者TSH平均為（7.58±2.78）kIU/L，顯著高于甲狀腺功能正常組（2.19±1.01）kIU/L，兩組FT3及FT4均正常。與甲狀腺功能正常組比較，SCH組女性患者比例、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓病及心腦血管病發(fā)病率顯著增高（P＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

表1 T2DM合并SCH組與單純T2DM組的一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data and thyroid function between SCH and euthyroid groups in patients with T2DM

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果比較

與甲狀腺功能正常組比較，SCH組HbA1c、SCr、BUN、TC及LDL-C水平均顯著升高（P＜0.05），其余指標(biāo)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表2）。甲狀腺功能正常組371例中，微量蛋白尿者50例（13.48%），蛋白尿26例（7.01%），無(wú)尿7例（1.89%），eGFR≤90ml/（min·1.73m2）者占37.20%（138/371例，其中依指南分期1～5期患者例數(shù)依次為：233，62，51，18，7例）；T2DM合并SCH組63例中，微量蛋白尿者11例（17.46%），蛋白尿7例（11.11%），無(wú)尿4例（6.35%），eGFR≤90ml/（min·1.73m2）者占60.32%（38/63例），其中依指南分期1～5期患者例數(shù)依次為：25，15，14，5，4例，SCH組eGFR下降患者總體比例與甲狀腺功能正常組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 T2DM合并SCH組與單純T2DM組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of laboratory results between SCH and euthyroid groups in patients with T2DM

2.3 有序logistic回歸分析結(jié)果

依據(jù)K/DOQI指南進(jìn)行GFR水平分級(jí)，將各級(jí)患者的高血壓病、高膽固醇血癥、TSH、心腦血管病、HbA1c升高納入有序logistic回歸進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高血壓病、TSH升高及HbA1c升高與T2DM患者腎臟損害獨(dú)立相關(guān)（均P＜0.05；表3）。

表3 不同GFR水平危險(xiǎn)因素的有序logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Ordinal logistic regression result of different GFR levels

3 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道T2DM患者中SCH發(fā)病率可達(dá)17%[1]，本研究中SCH的發(fā)病率為13.35%（63/472）。有關(guān)SCH與T2DM并發(fā)癥的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)論：臺(tái)灣Chen等[5]認(rèn)為SCH可顯著增加糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy，DN）和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；薈萃分析顯示SCH是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，本研究也觀察到T2DM合并SCH組患者心腦血管疾病發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，但可能因血壓、血脂及血糖與心腦血管疾病的交互作用，并未在回歸分析中觀察到心腦血管疾病與T2DM腎功能不全的直接相關(guān)。一項(xiàng)韓國(guó)的研究[7]認(rèn)為，SCH與嚴(yán)重糖尿病性視網(wǎng)膜病變獨(dú)立相關(guān)，而與DN無(wú)關(guān)，但Yasuda等[8]研究顯示，T2DM合并SCH者尿蛋白肌酐比顯著高于T2DM甲狀腺功能正常者，且回歸分析顯示TSH水平是蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但上述研究樣本量相對(duì)較少且僅用尿蛋白情況評(píng)價(jià)DN而未涉及血液指標(biāo)。在不需透析的慢性腎病患者中，Chonchol等[9]通過(guò)大樣本隊(duì)列研究顯示SCH的發(fā)病率可達(dá)18%，且SCH與該類患者eGFR的惡化程度獨(dú)立相關(guān)。本研究以eGFR為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)有序logistic回歸分析顯示除高血壓病及血糖水平外，T2DM患者腎功能的降低程度也與SCH顯著相關(guān)，這一結(jié)論與Chonchol等的研究相吻合。

本研究中，T2DM合并SCH組的高血壓病發(fā)病率更高，但兩組間患者入院時(shí)平均動(dòng)脈壓并無(wú)顯著差異，可能與降壓藥物控制水平有關(guān)。Ferreira等[10]通過(guò)對(duì)20例甲狀腺功能正常者及30例SCH患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，盡管SCH組舒張壓均值略高于對(duì)照組，但兩組間血壓差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Duan等[11]的一項(xiàng)較大樣本研究也未發(fā)現(xiàn)SCH與血壓水平相關(guān)，但上述研究未將T2DM情況納入分析。T2DM合并SCH者與有糖尿病但甲狀腺功能正常者血壓的差異關(guān)系尚需進(jìn)一步研究，但本研究示血壓及TSH升高是T2DM腎功能異常的危險(xiǎn)因素，提示醫(yī)師應(yīng)特別重視此類患者的血壓控制。

研究顯示在FT3和FT4正常的情況下，原發(fā)性SCH亦可導(dǎo)致血脂TC、TG、LDL-C的升高和HDL-C的降低[12]，提示脂代謝的改變可能與TSH水平直接相關(guān)。本研究結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，T2DM合并SCH組的TC及LDL-C均顯著升高。有文獻(xiàn)提出高膽固醇血癥不僅對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心腦血管病有明確的促進(jìn)作用，同樣是DN的危險(xiǎn)因素[13]。但本研究暫未觀察到高膽固醇血癥與T2DM腎功能降低直接相關(guān)。

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