長(zhǎng)鏈非編碼RNA在癌癥中的研究進(jìn)展*

李艷利 張?jiān)妷?mèng) 汪菊 金由辛

①副教授，③碩士研究生，④教授，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200444；②碩士研究生，共同第一作者，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31170750)資助

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在癌癥中的研究進(jìn)展*

李艷利①?gòu)堅(jiān)妷?mèng)②汪菊③金由辛④

①副教授，③碩士研究生，④教授，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200444；②碩士研究生，共同第一作者，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31170750)資助

lncRNA；癌癥；轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，通常不編碼蛋白質(zhì)。隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)lncRNA來(lái)源復(fù)雜、功能各異，在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)水平發(fā)揮著重要的作用。筆者旨在介紹lncRNA的來(lái)源及生物學(xué)功能，并著重闡述其在癌癥生物學(xué)中的研究進(jìn)展。

人類基因組計(jì)劃研究結(jié)果表明，人類基因組僅含約20 000個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，占整個(gè)基因組序列的比例＜2%，而4%～9%的基因組序列被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA(noncoding RNA, ncRNA)，其中具有重要調(diào)控作用的ncRNA有微小RNA(microRNA)、長(zhǎng)鏈ncRNA(long noncoding RNA, lncRNA)等[1-2]。lncRNA廣泛地存在于真核生物的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，一般長(zhǎng)度為200 bp到100 kb，缺乏明顯的開(kāi)放式閱讀框，無(wú)或少有蛋白質(zhì)編碼功能，在生物體的多個(gè)水平(表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等)調(diào)控基因的表達(dá)[1]。lncRNA因?qū)?xì)胞有重要的調(diào)節(jié)作用而成為近來(lái)研究的熱點(diǎn)。已有的研究表明，lncRNA特異性的表達(dá)與癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，本文將就lncRNA的主要來(lái)源、生物學(xué)功能及其在癌癥生物學(xué)中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 lncRNA的來(lái)源

絕大多數(shù)的lncRNA由 RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄生成，其來(lái)源主要包括以下5個(gè)方面(圖1)[2]：①編碼蛋白的基因結(jié)構(gòu)(左)被破壞而變成具有功能的lncRNA(右)，如無(wú)活性的X染色體的特異轉(zhuǎn)錄本(X-inactive specific transcript, Xist)的產(chǎn)生即經(jīng)歷了一個(gè)從原始蛋白編碼基因到合并了一些可轉(zhuǎn)座序列的變化過(guò)程；②兩個(gè)不轉(zhuǎn)錄且完全分隔開(kāi)的序列在染色體重排后合并成含有多個(gè)外顯子的lncRNA，例如狗的一個(gè)ncRNA(表達(dá)序列標(biāo)簽為BM537447、CO597044和DN744681)的產(chǎn)生就是經(jīng)歷了這種變化；③基因經(jīng)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座產(chǎn)生具有功能的非編碼返座基因或不具功能的非編碼返座假基因，如在鼠中發(fā)現(xiàn)的Neat2(nuclear enriched abundant transcript 2)和AK019616(a mouse testisderived lncRNA)；④lncRNA基因(右)中鄰近重復(fù)序列發(fā)生兩次串聯(lián)重復(fù)事件，如在真獸亞綱動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的印記基因簇中的lncRNA基因Kcnq1ot1；⑤可轉(zhuǎn)座元件的插入(圖中綠三角形)而產(chǎn)生有功能的lncRNA基因，這在嚙齒動(dòng)物與類人猿中有所發(fā)現(xiàn)，即BC1(brain cytoplasmic RNA 1)和BC200(brain cytoplasmic RNA 200-nucleotide)。

隨著生物信息學(xué)的發(fā)展，有關(guān)lncRNA的數(shù)據(jù)庫(kù)也逐漸形成和完善(表1)[1]。

圖1 lncRNA的來(lái)源[2]

2 lncRNA的生物學(xué)功能

lncRNA起初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，近年來(lái)的許多研究表明，lncRNA以RNA的形式調(diào)控蛋白編碼基因在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多種層面的表達(dá)調(diào)控，并且參與了染色體沉默、基因組印記現(xiàn)象，以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、核內(nèi)運(yùn)輸、調(diào)節(jié)原癌基因活化等多種重要的調(diào)控過(guò)程[3]。它既可以抑制蛋白編碼基因的表達(dá)，亦可活化某些蛋白編碼基因表達(dá)，作用機(jī)制也多種多樣。

目前人們所認(rèn)為的lncRNA的功能歸類為如下9種(圖2)：①在編碼蛋白基因的上游非編碼的啟動(dòng)子區(qū)(棕紅色)轉(zhuǎn)錄出lncRNA，抑制RNA聚合酶Ⅱ的募集從而下調(diào)鄰近的下游基因(藍(lán)色)表達(dá)，如在啤酒酵母中發(fā)現(xiàn)的一種非蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄出的RNA SRG1能夠干擾基因SER3的表達(dá)[3]；②在編碼蛋白基因的上游非編碼的啟動(dòng)子區(qū)(棕紅色)轉(zhuǎn)錄出lncRNA，介導(dǎo)染色質(zhì)重塑及組蛋白修飾從而激活下游基因的表達(dá)，譬如在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)的2個(gè)PHO84的反義轉(zhuǎn)錄本能夠通過(guò)介導(dǎo)組蛋白的去乙?；种芇HO84的轉(zhuǎn)錄[3]；③lncRNA(紫色，反義轉(zhuǎn)錄本)與蛋白編碼基因的正義轉(zhuǎn)錄本(核內(nèi)不均一RNA, hnRNA)部分堿基互補(bǔ)配對(duì)形成雜合雙鏈，阻止剪接體識(shí)別hnRNA上的剪接位點(diǎn)，進(jìn)而干擾mRNA的剪切，產(chǎn)生不同的剪切形式，如天然反義轉(zhuǎn)錄本(natural antisense transcript, NAT)能參與調(diào)控Zeb2蛋白的可變剪接[3-4]；④通過(guò)與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，進(jìn)一步在Dicer酶作用下產(chǎn)生內(nèi)源性的siRNA，調(diào)控基因的表達(dá)水平，如在秀麗隱桿線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)過(guò)表達(dá)饑餓狀態(tài)高表達(dá)的ncRNA rncs-1(RNA noncoding, starvation up-regulated)時(shí)，體內(nèi)的siRNA也隨之增加[3]；⑤通過(guò)結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上，lncRNA轉(zhuǎn)錄本能調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白質(zhì)的活性，如在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的Dlx2蛋白(the homeodomain-containing protein)僅在結(jié)合Evf-2 ncRNA后才能被激活，從而發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子的作用[3]；⑥作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白復(fù)合體，如在哺乳動(dòng)物中l(wèi)ncRNA MEN ε/β是作為亞細(xì)胞核副斑(paraspeckle)的關(guān)鍵RNA組分，在核副斑的形成過(guò)程及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的維持中發(fā)揮重要作用[3]；⑦通過(guò)結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上改變?cè)摰鞍椎募?xì)胞質(zhì)定位，如NRON (noncoding repressor of NFAT)能介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NFAT(nuclear factor of activated T cells)的核轉(zhuǎn)運(yùn)，即專一性抑制NFAT在核內(nèi)的積累，進(jìn)而調(diào)控其靶基因的轉(zhuǎn)錄[3]；⑧作為小分子RNA，如miRNA、piRNA的前體分子轉(zhuǎn)錄[3]；⑨通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則識(shí)別結(jié)合RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC)中的miRNA，發(fā)揮miRNA海綿吸附作用，從而抑制miRNA的調(diào)控功能[5-7]。雖然近些年來(lái)關(guān)于lncRNA的研究進(jìn)展迅速，但絕大部分的lncRNAR的功能仍然是不清楚的。

表1 公共lncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)[1]

圖2 lncRNA的生物學(xué)功能

3 lncRNA在癌癥中的研究

隨著對(duì)lncRNA在細(xì)胞生物學(xué)中的功能的深入研究，大量臨床觀察和實(shí)驗(yàn)顯示，失調(diào)的lncRNA可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和作為miRNA的前體，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就中國(guó)發(fā)病率較高的腫瘤與lncRNA的關(guān)系做一個(gè)總結(jié)。

3.1 肺癌

自從在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中發(fā)現(xiàn)lncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1)以來(lái)，人們一直在探討MALAT1在肺癌癌變中的機(jī)制。Tano等[8]采用基因敲除和基因表達(dá)芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)下調(diào)MALAT1表達(dá)后，癌細(xì)胞的遷移受到明顯抑制，且AIMI、LAYN、CTHRC1等與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，而細(xì)胞增殖并未受到影響。Schmidt等[9]采用原位雜交技術(shù)分析了352 例NSCLC及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)35%高表達(dá)MALAT1，其表達(dá)與腺癌和大細(xì)胞癌高度相關(guān)，而與性別、年齡、吸煙、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及鱗狀細(xì)胞癌無(wú)關(guān)，但是MALAT1高表達(dá)與鱗狀細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH3T3中過(guò)表達(dá)MALATl，顯著增加了該細(xì)胞的遷移能力，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、增殖、信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)控等相關(guān)基因表達(dá)均上調(diào)。抑制NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)549中MALAT1的表達(dá)，在體外能明顯抑制細(xì)胞遷移，在體內(nèi)則明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。這些結(jié)果提示MALAT1具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的功能，其表達(dá)水平與腫瘤患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。Gutschner等[10]通過(guò)鋅指核酸酶(zinc-finger nucleases, ZFNs)技術(shù)建立MALAT1敲除的肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與野生型的腫瘤細(xì)胞相比，MALAT1缺失模型的腫瘤體積更小、轉(zhuǎn)移程度更低，其缺失是通過(guò)下調(diào)基因的表達(dá)而不是選擇性剪接發(fā)揮作用，MALAT1的反義寡核苷酸則能抑制其對(duì)瘤體轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。這也為肺癌的治療提供了新的潛在的靶點(diǎn)。

Nakagana等[11]采用實(shí)時(shí)定量PCR(quantitative real-timePCR, qRT-PCR)的方法對(duì)77例NSCLC組織中的lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA, HOTAIR)表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中有17例NSCLC中的HOTAIR表達(dá)水平是正常組織中的2倍以上，并且腫瘤體積越大、TN分期越高、淋巴轉(zhuǎn)移越嚴(yán)重、術(shù)后患者的無(wú)癌間期越短，以及腦部轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)，HOTAIR的高表達(dá)水平也就越高。體外的實(shí)驗(yàn)也表明，高表達(dá)HOTAIR的NSCLC細(xì)胞 A549的遷移能力及非貼壁生長(zhǎng)的能力增強(qiáng)。這些都顯示了HOTAIR與肺癌的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。Ono等[12]檢測(cè)了35 例小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)臨床樣品，以及10種SCLC細(xì)胞系中HOTAIR的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)它在單純的SCLC組織中表達(dá)水平明顯升高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)SCLC細(xì)胞系SBC-3的HOTAIR表達(dá)可以抑制細(xì)胞活性及侵襲能力，同時(shí)與細(xì)胞黏附相關(guān)基因如ASTN1、PCDHA1以及黏蛋白相關(guān)的基因MUC5AC表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)元生長(zhǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因NTM和PTK2B表達(dá)則下調(diào)。結(jié)果提示HOTAIR在SCLC中起著癌基因的作用，可能作為診斷標(biāo)志物和治療的靶標(biāo)。

Qiu等[13]的研究顯示lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本2(coloncancer-associated transcript 2, CCAT2)在NSCLC組織中顯著高表達(dá)，其表達(dá)水平約為癌旁組織的7.5倍，其高表達(dá)只與腺癌有關(guān)，與鱗癌無(wú)關(guān)。下調(diào)CCAT2表達(dá)可以明顯抑制NSCLC細(xì)胞的增殖和侵襲。

Han等[14]通過(guò)檢測(cè)50例NSCLC及癌旁組織，發(fā)現(xiàn)肺癌組織中的lncRNA生長(zhǎng)阻滯特異性基因6的反義RNA1(growth-arrest-specific gene 6 antisense RNA 1, GAS6-AS1)呈顯著低表達(dá)，且與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果提示GAS6-AS1可能在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著抑癌基因的作用。Lu等[15]檢測(cè)了44例NSCLC組織及7種NSCLC細(xì)胞株中l(wèi)ncRNA母系表達(dá)基因3(materally expressed gene3, MEG3)，結(jié)果顯示MEG3的表達(dá)均顯著下調(diào)，其低表達(dá)與腫瘤的分期及體積大小呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，高表達(dá)MEG3能顯著促進(jìn)NSCLC細(xì)胞SPCA-1和A549的生長(zhǎng)、抑制其凋亡，但對(duì)細(xì)胞的侵襲沒(méi)有影響，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示高表達(dá)MEG3的NSCLC細(xì)胞SPCA-1生長(zhǎng)受抑制。結(jié)果提示MEG3在NSCLC中起著抑癌基因的作用。

此外，Yang等[16]采用芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)3種lncRNA(BX648420、ENST00000366408和AK126698)在A549細(xì)胞的順鉑耐藥性方面起著重要作用，其中AK126698可以通過(guò)靶向Wnt通路介導(dǎo)肺癌治療中的順鉑耐藥性。然而，這些lncRNA與肺癌的具體作用機(jī)制尚不清楚。

3.2 胃癌

lncRNA在胃癌領(lǐng)域的研究才剛剛起步。Yang等[17]通過(guò)對(duì)20例胃癌患者的胃癌組織進(jìn)行qRT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，相比較正常的胃組織，胃癌組織中的lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(CCAT1)顯著升高，且其高表達(dá)與原位瘤的生長(zhǎng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CCAT1的高表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移。接著對(duì)其作用方式的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子c-Myc可通過(guò)直接結(jié)合到CCAT1的啟動(dòng)子區(qū)域的E-box元件上啟動(dòng)CCAT1的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖與遷移，下調(diào)c-Myc的表達(dá)則降低CCAT1的表達(dá)水平，胃癌細(xì)胞的增殖和遷移也減緩。

Song等[18]用lncRNA微陣列芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，相較于正常的癌旁胃組織，胃癌組織中有135個(gè)lncRNA的表達(dá)水平變化大于2倍，其中下調(diào)較明顯的是FER1L4、uc001lsz、BG491697、AF131784和uc009ycs，而上調(diào)較顯著的是H19、HMlincRNA717、BM709340和BQ213083。研究還發(fā)現(xiàn)，H19在胃癌和肝癌細(xì)胞系中高表達(dá)，而在肺癌和前列腺癌細(xì)胞系中低表達(dá)；uc001lsz在胃癌、肺癌和肝癌細(xì)胞系中低表達(dá)，而在前列腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)，并且uc001lsz的低表達(dá)與胃癌的TNM分期相關(guān)，提示其低表達(dá)可能作為胃癌早期的診斷標(biāo)志物。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)，H19在胃癌組織和胃癌細(xì)胞系中表達(dá)顯著升高，上調(diào)表達(dá)H19可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，而下調(diào)H19后可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的凋亡。RNA免疫共沉淀及RNA Pull down實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，H19可以與p53蛋白相結(jié)合，上調(diào)H19表達(dá)水平可以抑制p53蛋白的表達(dá)并降低p53靶基因Bax的表達(dá)水平。這些結(jié)果表明H19高表達(dá)與胃癌的分子病因?qū)W密切相關(guān)，并且在胃癌治療方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。還有研究顯示，另外3種lncRNA，即小泛素樣修飾蛋白1假基因3(small ubiquitin-like modifier 1 pseudogene 3, SUMO1P3)、長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNA00152(long intergenic non-coding RNA 00152, LINC00152)和肝癌中高度上調(diào)的lncRNA(highly upregulated in liver cancer, HULC)，在胃癌組織中表達(dá)顯著升高。SUMO1P3高表達(dá)與腫瘤大小、分化情況及淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[20]。LINC00152在胃癌患者的胃液及胃癌細(xì)胞系中表達(dá)水平也明顯上升，且與腫瘤的侵襲能力呈正相關(guān)[21]。HULC在胃癌細(xì)胞系中表達(dá)明顯上調(diào)，且與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)[22]，上調(diào)胃癌細(xì)胞系中HULC的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲能力、抑制細(xì)胞凋亡，下調(diào)其表達(dá)則表現(xiàn)出相反的結(jié)果[22]。

Sun等[23]對(duì)檢測(cè)了72例胃癌組織中l(wèi)ncRNA MEG3的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MEG3在胃癌組織中表達(dá)明顯下降，是正常胃組織中的0.377倍，但是其低表達(dá)與患者年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等沒(méi)有相關(guān)性。細(xì)胞水平的研究結(jié)果也顯示高表達(dá)MEG3可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，抑制MEG3的表達(dá)則可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。此外，相關(guān)機(jī)制研究結(jié)果提示MEG3的表達(dá)受到甲基化修飾的調(diào)控，細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)MEG3能促進(jìn)p53蛋白的表達(dá)水平。這些結(jié)果表明MEG3的低表達(dá)在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Sun等[24]還報(bào)道了胃癌組織中的lncRNA AC096655.1-002含量顯著降低，且其低表達(dá)與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及分化成正相關(guān)。

3.3 肝癌

肝癌在中國(guó)的死亡率僅次于胃癌和食管癌，也是研究的重點(diǎn)。Lai等[25]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1在9株肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)細(xì)胞系中均高表達(dá)，其中4株細(xì)胞系中表達(dá)水平為正常肝細(xì)胞的2倍以上，在52對(duì)肝癌和相應(yīng)的癌旁組織中，38例肝癌組織中的MALAT1表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。為了研究MALAT1在肝癌進(jìn)展中的作用，研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了60例接受肝移植治療的肝癌患者的肝癌組織中MALAT1的表達(dá)水平，分析發(fā)現(xiàn)高表達(dá)MALAT1與年齡、性別、腫瘤大小、組織學(xué)分期及門靜脈癌栓沒(méi)有相關(guān)性，而與腫瘤的數(shù)量及術(shù)前甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)含量呈正相關(guān)，并且3年無(wú)疾病生存率明顯降低，尤其是超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)(用于衡量和定義早期肝癌的，指單個(gè)腫瘤直徑不超過(guò)5 cm或較多發(fā)的腫瘤少于3個(gè)并且最大直徑不超過(guò)3 cm，沒(méi)有大血管侵犯現(xiàn)象，也沒(méi)有淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象)的患者更可能在肝移植后肝癌復(fù)發(fā)。此外，下調(diào)肝癌細(xì)胞HepG2中MALAT1的表達(dá)能明顯抑制細(xì)胞增殖、遷移和浸潤(rùn)，增加細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性。這都表明MALAT1在肝癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著重要作用，可以作為肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志物及藥物治療的新靶點(diǎn)。

Yang等[26]采用qRT-PCR方法檢測(cè)了110對(duì)肝癌及癌旁組織(其中60個(gè)肝癌患者進(jìn)行了肝移植)中HOTAIR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在肝癌組織中明顯高表達(dá)，且在肝移植病人中可能作為肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立標(biāo)志物，在超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中，HOTAIR高表達(dá)病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯縮短。細(xì)胞水平的研究也顯示下調(diào)肝癌細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)能明顯降低細(xì)胞活力及遷移能力，增加細(xì)胞對(duì)TNF-α誘導(dǎo)凋亡的敏感性及對(duì)化療藥物順鉑和阿霉素的敏感性。隨后，Geng等[27]檢測(cè)了63例肝切除HCC患者中HOTAIR的表達(dá)情況，結(jié)果也顯示在癌組織中表達(dá)水平明顯升高，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，HOTAIR高表達(dá)HCC患者肝臟切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性也高。體外研究的結(jié)果還表明下調(diào)HCC細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)，明顯抑制細(xì)胞增殖，且與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP9)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量也明顯降低。這些結(jié)果提示HOTAIR可能作為HCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在標(biāo)志物。由于HCC患者血管生成活躍，其生存率仍然較差。然而HCC中血管生成的具體機(jī)制仍不十分清楚。Yuan等[28]研究發(fā)現(xiàn)HCC中微血管浸潤(rùn)(microvascular invasion in HCC, MVIH)相關(guān)的lncRNA MVIH在HCC組織中高表達(dá)，在215例HCC患者中，MVIH的高表達(dá)與微血管浸潤(rùn)率及較高的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期呈正相關(guān)，而無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存期均明顯降低。小鼠動(dòng)物模型中的研究結(jié)果還顯示，MVIH通過(guò)激活血管生成進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)lncRNA在乙肝病毒(viral hepatitis type B, HBV)相關(guān)性HCC中發(fā)揮著重要作用。Yang等[29]采用微陣列和qRT-PCR等方法分析了HBV相關(guān)肝癌中差異表達(dá)的lncRNA，發(fā)現(xiàn)HEIH(HCC中高表達(dá), high expression in HCC)的表達(dá)水平與肝癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)后因素。研究還發(fā)現(xiàn)，HEIH在肝癌細(xì)胞系中高表達(dá)，下調(diào)其表達(dá)可以抑制細(xì)胞增殖，將細(xì)胞阻滯在G0/G1期。研究結(jié)果表明HEIH是一種促癌的lncRNA，并提示它可能是肝癌發(fā)展中重要的調(diào)控中心。Panzitt等[30]采用cDNA芯片技術(shù)檢測(cè)了46例HCC組織，首次發(fā)現(xiàn)在肝癌中高度上調(diào)表達(dá)(highly up-regulated in liver cancer, HULC)的lncRNA。Liu等[31]發(fā)現(xiàn)HULC中的rs7763881位點(diǎn)的變異基因型降低了HBV頑固攜帶者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)性。Xie等[32]檢測(cè)了30例 HCC患者及20例正常人肝組織及血漿中HULC的表達(dá)水平，結(jié)果顯示HULC在HCC組織及血漿中均明顯高表達(dá)，且其表達(dá)水平與Edmondson的分級(jí)和(或)HBV+的肝癌患者呈正關(guān)。Huang等[33]研究發(fā)現(xiàn)HBx(Hepatitis B Virus X Protein)轉(zhuǎn)基因小鼠中下調(diào)表達(dá)的lncRNA Dreh(down-regulate dexpression by HBx, Dreh)作為腫瘤抑制因子能夠在體內(nèi)及體外抑制HBV-HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是Dreh可與中央絲蛋白結(jié)合抑制其表達(dá)，從而改變正常的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。該研究還發(fā)現(xiàn)了人Dreh的同源RNA(hDREH)在HBV相關(guān)的HCC中通常是下調(diào)的，這與肝癌的生存率差相關(guān)。該研究表明Dreh在HBV相關(guān)HCC中發(fā)揮抑癌作用，有望成為預(yù)言其生存期的新型生物標(biāo)志物，也可能成為治療新靶點(diǎn)。

3.4 食管癌

食管癌是人類常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡率僅次于胃癌。Lü等[34]等采用原位雜交和qRTPCR方法分別檢測(cè)了93對(duì)石蠟包埋和30對(duì)新鮮的食管鱗癌(esophageal squamous cell cancer, ESCC)及對(duì)應(yīng)的癌旁組織中HOTAIR的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在ESCC組織中表達(dá)顯著升高，并且和瘤體大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度及5年生存率呈負(fù)相關(guān)。細(xì)胞水平的研究也顯示下調(diào)HOTAIR后，細(xì)胞增殖、克隆形成及侵襲遷移能力均被明顯抑制。該研究提示HOTAIR在ESCC的發(fā)展中起著重要作用，有可能成為其診斷標(biāo)志物。隨后3個(gè)研究小組也分別證實(shí)了HOTAIR在ESCC中高表達(dá)，起著促癌作用[35-37]。Ge等[37]還報(bào)道了HOTAIR可通過(guò)促進(jìn)組蛋白H3K27甲基化、抑制WIF-1基因表達(dá)進(jìn)而激活Wnt信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)ESCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Wang等[38]用qRTPCR方法檢測(cè)了73對(duì)ESCC及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)前列腺癌上調(diào)的lncRNA1(prostate cancer-upregulated long noncoding RNA1, PlncRNA-1)在ESCC組織中表達(dá)水平明顯升高，其高表達(dá)與腫瘤的臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，體外的研究也顯示敲除PlncRNA-1能抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Li等[39]分析了360對(duì)ESCC及癌旁組織中長(zhǎng)鏈基因間非蛋白編碼RNA(long intergenic non-protein coding RNAs, lincRNAs)，發(fā)現(xiàn)由緊鄰轉(zhuǎn)錄因子POU3F3的基因編碼的lincRNA(lincRNA encoded by a gene located next to POU3F3, linc-POU3F3)在ESCC中顯著高表達(dá)，在ESCC細(xì)胞內(nèi)上調(diào)linc-POU3F3表達(dá)后可促進(jìn)細(xì)胞增殖及克隆形成，使POU3F3 mRNA表達(dá)水平降低，下調(diào)linc-POU3F3則使POU3F3 mRNA水平升高。其機(jī)制是linc-POU3F3與組蛋白甲基化酶EZH2 mRNA相互作用，促進(jìn)POU3F3基因的甲基化水平。下調(diào)linc-POU3F3后的ESCC細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的生長(zhǎng)也明顯減慢。

Wu等[40]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA肌動(dòng)蛋白纖維相關(guān)蛋白1反義RNA1(actinlament-associated protein 1-antisense RNA1, AFAP1-AS1)在食管腺癌中極度低甲基化和過(guò)表達(dá)，利用siRNA沉默AFAP1-AS1的表達(dá)可以在不改變其對(duì)應(yīng)編碼蛋白AFAP1的情況下抑制食管癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

3.5 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。Gupta 等[41]研究發(fā)現(xiàn)了乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)lncRNA HOTAIR，其在乳腺癌轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)水平高出正常乳腺上皮組織的200～2 000倍，在132例乳腺原位癌中也有1/3的組織中HOTAIR表達(dá)水平高出正常乳腺組織的125倍之多，并且其高表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移及死亡率呈正相關(guān)。細(xì)胞水平的研究也顯示上調(diào)HOTAIR表達(dá)水平能夠促進(jìn)細(xì)胞的侵襲能力，尾靜脈注射高HOTAIR的乳腺癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其肺轉(zhuǎn)移能力明顯高出對(duì)照細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)HOTAIR通過(guò)募集多梳蛋白抑制性復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)，引起組蛋白H3K27甲基化從而下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。Lu等[42]評(píng)估348例原發(fā)乳腺癌發(fā)現(xiàn)，HOTAIR的表達(dá)與乳腺癌的臨床或病理特點(diǎn)包括疾病分期、腫瘤分級(jí)、組織學(xué)類型、腫瘤大小或淋巴結(jié)狀態(tài)等均沒(méi)有明顯的相關(guān)性。然而，乳腺癌中HOTAIR下游基因間CpG島的甲基化普遍存在，且CpG島的甲基化程度越高，HOTAIR的表達(dá)水平越高，而患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)反而越低。這暗示了基因間甲基化對(duì)HOTAIR有著重要的生物調(diào)節(jié)作用，HOTAIR不是乳腺癌獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。Bhan等[43]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)極為重要，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞MCF7中HOTAIR的表達(dá)可明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)雌二醇可上調(diào)HOTAIR的表達(dá)水平，HOTAIR的啟動(dòng)子包含多功能雌激素應(yīng)答元件，在雌激素依賴下雌激素受體及其共激活因子(如組蛋白甲基化酶 MLL1 (mixed lineage leukemia 1) 和MLL3以及CREB結(jié)合蛋白/p300)結(jié)合到HOTAIR的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)HOTAIR啟動(dòng)子的組蛋白H3K4三甲基化、乙?；蚏NA聚合酶II招募的水平，從而上調(diào)HOTAIR的表達(dá)；當(dāng)敲除雌激素受體和MLLs時(shí)，HOTAIR的表達(dá)則下調(diào)。

Augoff等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可以通過(guò)與miRNA的相互作用調(diào)節(jié)乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。lncRNA LOC554202是miR-31的宿主基因，miR-31伴隨宿主基因的轉(zhuǎn)錄而轉(zhuǎn)錄，在管腔亞型的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中高表達(dá)，而在基底亞型的三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)細(xì)胞系MDA-MB-231中低表達(dá)。研究還顯示在TNBC細(xì)胞系中miR-31和LOC554202均受到啟動(dòng)子甲基化的調(diào)控。單獨(dú)使用去甲基化劑或聯(lián)合使用去乙?；瘎┨幚鞹NBC細(xì)胞株可導(dǎo)致miR-31和LOC554202的表達(dá)顯著上調(diào)。甲基化特異性PCR和DNA測(cè)序還發(fā)現(xiàn)，LOC554202啟動(dòng)子相關(guān)的CpG島在TNBC細(xì)胞株高度甲基化，表明甲基化是介導(dǎo)這兩個(gè)基因沉默的機(jī)制，而miR-31和LOC554202的沉默在乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移中起到重要作用。此外miR-31通過(guò)作用于一組轉(zhuǎn)錄基因(如RhoA和WAVE3)發(fā)揮其抑制作用。該研究表明LOC554202在TNBC細(xì)胞中低表達(dá)，具有潛在的抑癌作用。Shi等[45]的研究則顯示LOC554202在乳腺癌組織中表達(dá)水平升高，其高表達(dá)與瘤體大小及臨床分期呈正相關(guān)。相對(duì)于正常乳腺細(xì)胞MCF-10A，LOC554202在MCF-7中的表達(dá)降低，而在2株TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231和MDA-MB-435S中的表達(dá)顯著升高。siRNA干擾MDA-MB-435S細(xì)胞中LOC554202的表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖、克隆形成、侵襲及遷移，其在裸鼠皮下生長(zhǎng)也被抑制。該結(jié)果與之前Augoff等的報(bào)道相反，因此有關(guān)LOC554202在乳腺癌中的作用還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

Ozgur等[46]研究報(bào)道在經(jīng)博來(lái)霉素和?射線處理后的宮頸癌細(xì)胞系HeLa細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞中，HOTAIR和MALAT1表達(dá)下調(diào)顯著，而P21、GAS5、MEG3等表達(dá)上調(diào)顯著，另外一些lncRNA如TUGl、UCAlDA則不受影響。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ANRIL和GAS5主要在?射線處理后的細(xì)胞中被抑制。該研究結(jié)果揭示了lncRNA在基因毒性應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著不同的功能。Silva等[47]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激介導(dǎo)長(zhǎng)鏈非編碼轉(zhuǎn)錄本5(long stree-induced noncoding transcript 5, LSINCT5)在乳腺癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞系中LSINCT5的表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞增殖，同時(shí)，另一lncRNA核副斑點(diǎn)裝配轉(zhuǎn)錄本(nuclear paraspeckle assembly transcript 1, NEAT-1)的表達(dá)也顯著下調(diào)。

現(xiàn)將中國(guó)常見(jiàn)癌癥相關(guān)的lncRNAs的最新研究進(jìn)展列于表2中。

表2 癌癥相關(guān)lncRNA

(續(xù)表)

4 問(wèn)題與展望

人們對(duì)lncRNA的研究只是剛剛起步，尤其是對(duì)lncRNA具體的作用機(jī)制仍然知之甚少。為了揭示某個(gè)lncRNA的作用機(jī)制，系統(tǒng)的研究必不可少。因此，需要發(fā)展高通量、高分辨率的成像及實(shí)驗(yàn)技術(shù)推進(jìn)lncRNA的研究。此外，加速生物信息學(xué)的發(fā)展，建立相應(yīng)的lncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)并及時(shí)更新也勢(shì)在必行。

lncRNA的研究作為一個(gè)相對(duì)新的領(lǐng)域正不斷快速地?cái)U(kuò)大，lncRNA在疾病的診斷和治療上代表了一個(gè)重要的分子靶標(biāo)。目前的研究已表明，lncRNA在表達(dá)水平上的差異或在某些癌癥類型特異型的表達(dá)，可作為腫瘤的臨床診斷標(biāo)志物，如HOTAIR可作為乳腺癌的高度特異性的標(biāo)志物[41]。除此之外，lncRNA還可能作為治療靶點(diǎn)，讓人類在攻克癌癥的道路上加快腳步。隨著研究的深入，lncRNA將成為人類認(rèn)識(shí)疾病、診斷疾病和治療疾病過(guò)程中的重要成分。

(2014年5月6日收稿)■

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Progress of long noncoding RNA in cancer

LI Yan-li①，ZHANG Shi-meng②，WANG Ju③，JIN You-xin④
①Associate Professor, ③Master Candidate, ④Professor, School of Life Sciences, Shanghai University, Shanghai 200444; ②Master Candidate, First School of Clinical Medicine, Nanjing Medical University, Nanjing 210029

Long noncoding RNA (lncRNA) is defined as transcripts longer than 200 nucleotides (nt) with little or no protein-coding capacity. It was found that lncRNA was originated in complicated sources, and played different functions in multiple levels such as epigenetic, transcriptional and post-transcriptional regulation levels. Here we briefly summarize the origin and biological function of lncRNA, and emphatically focus on the progress in cancer biology.

lncRNA, cancer, post-transcriptional regulation

(編輯：段艷芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2014.03.007