原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素分析

胡華華，杜 凌

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院消化內(nèi)科柳州市工人醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

·臨床經(jīng)驗·

原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素分析

胡華華，杜 凌

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院消化內(nèi)科柳州市工人醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

目的探討影響原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。方法回顧性分析2008年1月至2012年12月我科收治的30例原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者（A組）的臨床資料，與同時期內(nèi)收治的30例1年內(nèi)無復(fù)發(fā)的患者（B組）進行對照研究。采用Kaplan-Meier單因素分析法和多因素Logistic回歸分析法分析原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。結(jié)果A組術(shù)后1年的生存率為76.67%，無瘤生存率為63.33%。Kaplan-Meier單因素分析顯示，原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)與術(shù)前血清甲胎蛋白（AFP）水平、腫瘤體積、腫瘤的數(shù)目、腫瘤包膜完整程度、血管內(nèi)有無癌栓和腫瘤融合程度有關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，術(shù)前血清甲胎蛋白（AFP）水平、腫瘤體積、血管內(nèi)有無癌栓是術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨立危險因素。結(jié)論原發(fā)性肝癌術(shù)后早期密切監(jiān)測血清甲胎蛋白（AFP）水平，結(jié)合術(shù)中腫瘤體積的測量以及有無發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)癌栓，可以早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)傾向。

原發(fā)性肝癌；復(fù)發(fā)；危險因素

原發(fā)性肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險多數(shù)出現(xiàn)在術(shù)后2年內(nèi)，其復(fù)發(fā)率可高達80%，已經(jīng)成為影響原發(fā)性肝癌患者延長生存時間的主要因素。筆者對所收治的30例原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者的臨床資料進行了回顧性分析，與同時期內(nèi)收治的30例1年內(nèi)無復(fù)發(fā)的患者進行對照研究，探討影響原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取因原發(fā)性肝癌行手術(shù)切除后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)而于2008年1至2012年12月收治于我科的30例患者為A組，其中男性28例，女性2例，年齡45～70歲，平均(57.70±7.20)歲，病程1～3年，平均(2.10±0.71)年，其中腫瘤位于肝左葉19例，右葉5例，雙葉6例。而同期因原發(fā)性肝癌在我院行手術(shù)切除后1年內(nèi)未復(fù)發(fā)的30例為B組，其中男性26例，女性4例，年齡40～72歲，平均(57.20±8.85)歲，病程1～3年，平均(2.12±0.75)年，其中腫瘤位于肝左葉19例，右葉6例，雙葉5例。兩組患者手術(shù)后病理證實為肝細胞性肝癌，均接受了兩個療程的全身化療，兩組間年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標 所有患者手術(shù)前均檢測血清甲胎蛋白水平(AFP)，根據(jù)影象學(xué)判斷腫瘤的個數(shù)，手術(shù)切除后測量腫瘤的體積，觀察腫瘤包膜的完整程度以及腫瘤結(jié)節(jié)的融合程度，手術(shù)中探查動靜脈血管內(nèi)有無癌栓。

1.3 肝癌復(fù)發(fā)標準 所有患者在手術(shù)切除術(shù)后均隨訪12個月，前6個月內(nèi)每個月復(fù)查血清AFP水平和腹部彩色B超，根據(jù)AFP改變水平和B超情況，對可疑患者及時復(fù)查CT、MAR、PET-CT或者DSA加以證實，在實驗室檢查與影象學(xué)檢查相互結(jié)合的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外出現(xiàn)結(jié)節(jié)或者出現(xiàn)AFP以倍增的速度上升的，排除其他相關(guān)疾病的影響，均可認為出現(xiàn)肝癌的復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)均采用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差()表示，計數(shù)資料采用率的形式表示，應(yīng)用壽命法計算累積生存率以及無瘤生存率，單因素分析采用Kaplan-Meier法Log-rank檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析回歸模型，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)情況 術(shù)后患者1年的生存率為76.67%，無瘤生存率為63.33%。術(shù)后復(fù)發(fā)主要輔助檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)為主，其中彩色B超發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)腫塊14例、肝外腫塊8例，MAR發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)5例，3例輔助檢查未見明顯結(jié)節(jié)而以血清AFP水平劇烈增長為主。復(fù)發(fā)時間2～12個月不等，平均(6.17±2.41)個月。

2.2 影響復(fù)發(fā)的危險因素

2.2.1 單因素分析 兩組患者相關(guān)病例資料進行Kaplan-Meier單因素分析顯示，原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)與術(shù)前血清AFP水平、腫瘤體積、腫瘤的數(shù)目、腫瘤包膜完整程度、血管內(nèi)有無癌栓和腫瘤融合程度有關(guān)，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 影響原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素比較（例）

2.2.2 多因素分析 采用多因素Logistic回歸分析顯示，在影響原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的6大相關(guān)因素中，術(shù)前AFP水平、腫瘤體積、血管內(nèi)有無癌栓是影響原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P= 0.002，0.000，0.000)。

3 討 論

3.1 肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的時間 國外學(xué)者Imamuta等[1]研究表明，原發(fā)性肝癌切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險會呈現(xiàn)出雙峰趨勢，其第1個復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高峰期一般會出現(xiàn)在原發(fā)性肝癌根治術(shù)后1年左右，而其第2個復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高峰期大約出現(xiàn)在行根治性切除術(shù)后4年左右。在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的兩個高峰期之間，原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險會維持在一個比較低的水平。因此，對于肝癌切除術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的密切監(jiān)測是提高肝癌切除術(shù)后患者生存率的有效保障。國內(nèi)外學(xué)者都對行肝癌根治切除術(shù)后的患者進行了遠期的隨訪和觀察。其中國外學(xué)者Ochiai等[2]隨訪報道肝癌術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為70%，國內(nèi)學(xué)者吳孟超等[3]對5 524例原發(fā)性肝癌手術(shù)切除后3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，肝癌3年的復(fù)發(fā)率可高達57%～81%，我們在研究中也發(fā)現(xiàn)，30例肝癌切除術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者占我院同期原發(fā)性肝癌術(shù)后患者的18.40%(30/163)。因此，我們建議盡量在原發(fā)性肝癌切除術(shù)后1年內(nèi)對患者進行密切的隨訪觀察，把握原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的規(guī)律，早期篩查和發(fā)現(xiàn)影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，建立一個個體化的預(yù)防機制，早期發(fā)現(xiàn)、早期針對性地治療，將對提高原發(fā)性肝癌患者的遠期生存率提供有力幫助。

3.2 肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的機制 引起原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機制目前尚無最確切的說法，但在學(xué)術(shù)上目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者都比較傾向于認為引起肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因在于兩個方面的因素，第一是肝癌切除手術(shù)的殘留，第二是在剩余或者是保留下來的肝組織中出現(xiàn)腫瘤的再發(fā)。國外Shah等[4]認為，原發(fā)性肝癌切除術(shù)后在1～2年內(nèi)出現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移多數(shù)是由于原發(fā)病灶的播散一起，由于肝癌細胞的侵襲性比較強，能夠在比較短的時間內(nèi)對周圍組織進行侵襲擴散，此時的惡性程度比較高，治療難度大，而對于腫瘤晚期的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，則主要以形成生發(fā)中心為主，這時候腫瘤對于周邊正常肝組織的破壞程度均比早期要小，治療的預(yù)后效果也比早期要好。我們在研究中也發(fā)現(xiàn)，肝癌根治術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的A組30例患者的轉(zhuǎn)氨酶水平要明顯比B組患者高，此外在根治性手術(shù)操作的過程中，我們也發(fā)現(xiàn)不論肝癌組織的大小，往往在手術(shù)過程中容易出現(xiàn)切除不夠完全，或者癌變組織與正常組織不容易區(qū)別的情況，這樣就容易導(dǎo)致肝癌切除術(shù)后腫瘤的再發(fā)。因此，目前多數(shù)學(xué)者認為，肝癌根治術(shù)的手術(shù)范圍應(yīng)該擴大到癌灶周邊1 cm以外[5]，但由于肝癌患者多數(shù)肝功能已經(jīng)受到損害，一般不能耐受肝組織過多的切除，這樣就導(dǎo)致了肝癌根治手術(shù)在一定程度限制。另一方面，肝癌根治術(shù)后的患者，只是在最大程度上將可發(fā)現(xiàn)的腫瘤組織切除，在一定意義上可以理解為對于肉眼可見的或者的輔助檢查比較明確的腫瘤部分進行了切除，在一些癌變程度不是很嚴重的組織，腫瘤包膜不完整或者是腫瘤結(jié)節(jié)相互融合形成一片的情況，我們將無所適從。肝癌包膜是由于腫瘤細胞生長壓迫周圍肝組織形成的假包膜，當肝癌包膜不完整的時候，就代表腫瘤組織可能已經(jīng)有中心結(jié)節(jié)向外向生長，尤其是某些已經(jīng)由幾個結(jié)節(jié)融合形成片的腫瘤組織，其手術(shù)切除的效果明顯受到影響，因此，這樣也就使得肝癌的再發(fā)存在不可避免的風(fēng)險，當剩余的肝組織在肝癌患者機體某種持續(xù)存在的促癌因素的作用下，將很容易再發(fā)出現(xiàn)新的腫瘤。我們在臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，在A組1年內(nèi)復(fù)發(fā)的病人中，腫瘤包膜的完整程度明顯比B組1年內(nèi)未復(fù)發(fā)患者的要差，在A組患者中腫瘤結(jié)節(jié)融合成片的情況明顯比B組多，因此，我們認為對于腫瘤包膜不完整、腫瘤多個結(jié)節(jié)融合成片的患者，必須要盡量擴大手術(shù)切除的范圍，以盡最大程度上切除腫瘤組織。

3.3 影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素 有研究認為，大肝癌、合并肝硬化、門靜脈癌栓三大因素是引起肝細胞肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素[6]。有學(xué)者對191例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)病例進行研究分析也表明，肝癌體積大、分化程度低、包膜不完整、伴有門靜脈癌栓原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的高危因素[7]。我們的研究也是從引起原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的機制出發(fā)，在我們所觀察的內(nèi)容中，術(shù)前AFP水平、腫瘤體積、腫瘤的數(shù)目、腫瘤包膜完整程度、血管內(nèi)有無癌栓、腫瘤融合程度等6大危險因素都可以不同程度地啟動引起肝癌復(fù)發(fā)的兩大機制。筆者發(fā)現(xiàn)，A、B兩組間6大影響因素相比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與國外學(xué)者的研究相接近，但由于我們的觀察指標比較局限，以及本次觀察的患者病例比較少，所以尚不能排除是否存在其他能夠更加早期預(yù)示原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素存在，這需要更進一步、多中心、大樣本的聯(lián)合研究加以考證。

在我們的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有3例患者在12個月的隨訪過程中影像學(xué)檢查均未見明顯的結(jié)節(jié)生成，而血清AFP水平卻出現(xiàn)每個月以數(shù)倍增長的幅度上升，因此我們對于影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的6大因素采用了多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：AFP水平、腫瘤體積、血管內(nèi)有無癌栓是影響原發(fā)性肝癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨立危險因素。國外學(xué)者Murgita等[8]研究表明，高水平的血清AFP有可能抑制機體免疫系統(tǒng)對抗和殺滅腫瘤細胞的能力。國外也有研究[9-10]表明，在CD8淋巴細胞陽性表達的患者中常常表現(xiàn)為伴有血清AFP水平低的情況，而且這部分患者的4年無瘤生存率可以高大96%，而在CD8淋巴細胞陰性的患者中常常表現(xiàn)為伴有血清AFP高水平的現(xiàn)象，其4年無瘤生存率只有66%左右。腫瘤體積的大小在肝癌復(fù)發(fā)的機制中已經(jīng)表現(xiàn)得比較明顯，然而對于某些腫瘤直徑小、體積的小的癌腫卻更加容易出現(xiàn)對肝內(nèi)脈管系統(tǒng)的侵襲。由于肝臟自身機構(gòu)的因素，脈管系統(tǒng)受累往往就成為了癌腫在肝內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要機制網(wǎng)絡(luò)。我們在研究中也發(fā)現(xiàn)，無論腫瘤體積的大小，A組30例1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者血管內(nèi)出現(xiàn)癌栓的例數(shù)明顯比B組多，兩者比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。因此，我們在跟蹤隨訪和觀察原發(fā)性肝癌患者切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況，首先要密切監(jiān)測血清AFP水平，注意手術(shù)過程中腫瘤周圍的脈管系統(tǒng)是否出現(xiàn)癌栓，評估腫瘤的大小，這樣將更能夠幫助我們早期發(fā)現(xiàn)與預(yù)警預(yù)測肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的情況。

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B

1003—6350（2014）09—1334—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0513

2013-10-14)

廣西柳州市科技項目（編號：桂科攻1298003-2-7）

杜 凌。E-mail：lingdulz@126.com