馬來酸依那普利分散片的制備

沈 澍

（溧陽人民醫(yī)院，江蘇 常州 213300）

馬來酸依那普利分散片的制備

沈 澍

（溧陽人民醫(yī)院，江蘇 常州 213300）

目的 制備馬來酸依那普利分散片。方法 以崩解時限為指標，采用單因素考察和正交設計實驗，對馬來酸依那普利分散片處方及制劑工藝進行篩選、優(yōu)化。結果 選擇MCC∶乳糖=1∶2為填充劑，5% PVP K17乙醇溶液為黏合劑，7%立崩為崩解劑。按優(yōu)選處方和工藝制備的馬來酸依那普利分散片符合《中華人民共和國藥典》中有關分散片的要求。結論 與普通片相比，馬來酸依那普利分散片崩解迅速，制備工藝簡單，操作方便。

馬來酸依那普利；分散片；崩解

馬來酸依那普利（enalapril maleate）是一種競爭性血管緊張素轉換酶抑制劑，為臨床常用的降壓藥。分散片（dispersible tablets）是指遇水迅速崩解，形成均勻黏性的混懸溶液的一種片劑[1]，1980年開始收載于英國藥典，我國藥典于2000年版二部開始收載[2]。相對于普通片劑來說，分散片服用方便、起效快、生物利用度高，能夠降低藥物對胃腸道的刺激性[3-5]。馬來酸依那普利制備成分散片，能使依那普利迅速釋放，快速緩解病情，同時其在肝內轉化為依那普利拉之后，由于其半衰期較長可以維持較長時間。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TDP型單沖壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司），78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠），分析天平（梅特勒托利多）。

1.2 試藥

馬來酸依那普利（武漢鑫佳靈醫(yī)藥化學有限公司），α-乳糖（國藥集團化學試劑有限公司），微晶纖維素（MCC）、淀粉、糊精、硬脂酸鎂、聚維酮（PVP）K17、羥丙甲纖維素（HPMC）、交聯聚維酮（PVPP）、立崩、低取代羥丙纖維素（L-HPC）、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（安徽淮南山河藥用輔料有限公司），無水乙醇（國藥集團化學試劑有限公司）。

2 實驗方法

2.1 分散片的制備方法

稱取一定量的主藥（馬來酸依那普利）、填充劑、崩解劑混合均勻，加入黏合劑制軟材，過16目篩制顆粒，所得顆粒60 ℃烘箱干燥30 min，16目篩整粒，加入適量潤滑劑（硬脂酸鎂），與干燥顆?；靹蚝髩浩?。

2.2 分散片的質量評價方法

分散片在水中迅速崩解，所得片劑以崩解時間為評價指標評價是否符合標準。按《中國藥典》2010版二部附錄XA測定崩解時限的方法，將篩網孔徑為20 mm的吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000 mL燒杯中，調節(jié)溫度為（20±1） ℃，取樣品6片置于吊籃的玻璃管中，各片應在3 min內全部崩解[6]。

3 實驗結果

3.1 填充劑的選擇

選擇四種不同的輔料：微晶纖維素（MCC）、乳糖、淀粉和糊精作為填充劑，濕法制粒之后干燥壓片，保持黏合劑、崩解劑和壓力等其他條件固定不變，考察不同的填充劑對分散片崩解時限的影響。結果：MCC、乳糖、淀粉和糊精的崩解時間分別為：15、40、150、166 s。

微晶纖維素作為填充劑的崩解效果最好，但是所得片劑硬度較??；乳糖作為填充劑崩解速度較MCC慢，但硬度適中，外觀光潔完整；因此本文考慮使用一定比例的MCC和乳糖混合物作為填充劑。

3.2 黏合劑的選擇

黏合劑是制軟材的關鍵，黏合劑的用量對片劑硬度、可壓性及崩解等均有一定影響。本文考察不同黏合劑：5% PVP K17乙醇溶液、2% HPMC溶液、50%乙醇、10%淀粉漿對崩解時限的影響，結果崩解時間分別為12、15、10、10 s。5% PVP K17乙醇溶液作為黏合劑時，分散片的崩解時間、顆粒性質、片子外觀、硬度較其他黏合劑好，因此選擇5% PVP K17乙醇溶液作為黏合劑。

3.3 崩解劑的選擇

本文分別選擇PVPP、L-HPC、CMS-Na、立崩作為崩解劑，用量均為5%，其他條件不變。結果其崩解時間分別為：11、12、15、10 s。因此，本文選擇立崩作為分散片的崩解劑。

3.4 正交設計實驗

除以上因素外，壓力的大小是決定片劑成型及崩解的另一重要因素，因此本文以崩解劑用量、填充劑比例和壓力為三個影響因素，設計了三水平的正交設計表（表1），以崩解時間作為優(yōu)化指標，篩選制備馬來酸依那普利分散片的最優(yōu)處方（表2、3）。

表1 因素水平表

表2 正交設計表

表3 方差分析結果

由正交試驗和方差分析結果（表2、3）可以看出，不同因素的影響次序為C＞A＞B，其中壓力對崩解時間影響最大，由此得到最佳方案為A3B1C1，即最優(yōu)處方為：MCC∶乳糖=1∶2，立崩作為崩解劑用量為7%，壓力大小為2 kg。

4 討 論

分散片制備過程中，填充劑、崩解劑的用量及壓力對其崩解均有重要影響。乳糖易溶于水，作為填充劑釋放藥物較快且壓縮成形較好；MCC具有較大的比表面積，吸附性好，遇水可迅速崩解形成均勻的黏性混懸液，其用量對崩解時間的影響不大，可用于調節(jié)溶出速率；二者一定比例混合后，顆粒的流動性、可壓性和成型性有較大的改善。

立崩作為崩解劑，遇水后迅速溶脹，可縮短大多數片劑的崩解時間，實驗中發(fā)現當其用量＜3%或＞9%時，對片劑崩解的影響作用不明顯，用量在7%時，可發(fā)揮最佳崩解作用，若用量＞9%，片劑崩解時間反而會延長。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京:化學工業(yè)出版社,2010:附錄I A.

[2] 嚴優(yōu)芍,李衛(wèi)民.益母草分散片制備工藝研究[J].中藥材,2007,30 (5):605.

[3] 張白晶,張大軍,李春子.速釋固體制劑的研究進展[J].藥學實踐雜志.2001,19(4):212

[4] 姚新成,穆尼熱·艾,高偉,等.對乙酰氨基酚分散片中輔料的初步篩選[J].西北藥學雜志.2007,22(6):331

[5] 劉祖雄,張紅,王薇,等.葡萄糖酸鋅分散片的制備及質量控制[J].中國藥業(yè),2013,22(6):80-81.

[6] 丘振文,李慶國,鄭瑩.辛伐他汀分散片的制備. 中國中醫(yī)藥現代遠程教育[J].2013,11(2):154-156.

Preparation of Enalapril Maleate Dispersible Tablets

SHEN Shu
(Liyang People's Hospital, Changzhou 213300, China)

Objective To prepare enalapril maleate dispersible tablets. Methods By using single-factor and orthogonal test, the prescription of enalapril maleate dispersible tablets and the preparation process were optimized using disintegration time as index. Results MCC∶lactose=1∶2, 5% PVP K17 alcohol solution and 7% Libeng were chose as filler, adhesives, and disintegrants respectively; Enalapril maleate dispersible tablets prepared using optimized prescription and technology meted the requirements of Chinese Pharmacopeia 2010. Conclusion Compared with conventional tablets, enalapril maleate dispersible tablets showed noticeable advantages of rapid disintegration and easy to prepare.

Enalapril Maleate; Dispersible Tablets; Disintegration

R972.4

B

1671-8194（2014）19-0072-02