有機陰離子轉運多肽介導的藥物相互作用研究進展*

肖熠，黃鑫，江振洲，陳丁丁**

中國藥科大學 1藥學院；2新藥篩選中心，南京 210009

有機陰離子轉運多肽介導的藥物相互作用研究進展*

肖熠1，黃鑫2，江振洲2，陳丁丁1**

中國藥科大學1藥學院；2新藥篩選中心，南京 210009

藥物轉運體介導的藥物相互作用正日益受到人們的關注和重視，近年來的研究表明藥物轉運體對藥物的吸收、分布和排出有著重要的作用。有機陰離子轉運多肽是一類藥物攝取轉運體，其表達分布廣泛，轉運的內源性和外源性的底物眾多，一些藥物因抑制有機陰離子轉運體而導致藥物相互作用。本文綜述了有機陰離子轉運多肽家族不同成員的組織分布、結構特點以及其介導的藥物相互作用的最新研究進展。

有機陰離子轉運多肽；藥物轉運體；藥物相互作用

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指幾種藥物同時或前后序貫應用時藥物原有的理化性質及藥代動力學或藥效動力學發(fā)生改變。絕大多數(shù)藥物在肝臟中經(jīng)過細胞色素P450（CYP酶系）代謝，相對于代謝酶介導的DDI來說，轉運體介導的DDI較少報道，但近年來隨著分子生物學的發(fā)展，人們對藥物轉運體的研究取得了飛速的進步，轉運體介導的DDI也逐漸被重視起來。

有機陰離子轉運多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）是一類重要的細胞膜吸收轉運蛋白，能攝取大量結構各異的體內外化合物進入細胞。OATP屬于溶質載體超家族，是動物及人體內重要的膜轉運蛋白，廣泛分布于胃腸道、肝臟、腎臟、血腦屏障等處。OATP的藥物底物廣泛，包括HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）、抗生素、抗癌藥和強心苷類等，而內源性物質包括膽鹽、類固醇以及類固醇結合物、甲狀腺激素和陰離子寡肽等[1]。本文就近年來對OATP的最新研究進展進行綜述，介紹人類已知的11種OATP的組織分布、結構特點以及其介導的DDI。

1 OATP的結構特點

大鼠Oatp1a1為第一個被發(fā)現(xiàn)的OATP/Oatp家族成員，于1994年被Jacquemin等克隆發(fā)現(xiàn)[2]。隨后，與其相關的轉運蛋白均被發(fā)現(xiàn)和鑒定出來，至今有超過40多個來源于大鼠、小鼠和人類OATP/ Oatp家族成員已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[3]，圖1展示了人類和嚙齒類動物的OATP/Oatp家族基因的演化發(fā)展分類，可見大多數(shù)人類的OATP家族成員的蛋白結構和嚙齒類動物（大鼠和小鼠）均有著直接的同源性[4]。OATP多肽鏈的長度集中在643～848個氨基酸之間，是一類典型的跨膜蛋白，包含有12個跨膜區(qū)域（圖2），在結構上有3個顯著特征[5]：（1）在第9和10跨膜區(qū)域之間有一個環(huán)狀結構，這個環(huán)狀結構含有許多保守的半胱氨酸，形成類似于DNA與蛋白結合的鋅指結構；（2）在細胞外環(huán)2、5存在N-糖基化位點；（3）在細胞外環(huán)3和跨膜結構6邊緣有OATP超家族的顯著特征，在細胞外環(huán)1、3、5和細胞內環(huán)1、2、4、5發(fā)現(xiàn)了大量的保守氨基酸。

2 OATP的組織分布

目前為止人類OATP家族已有11個成員被鑒定，其中一些成員只在特定的組織中表達，如OATP1B1和OATP1B3在肝臟內表達，OATP4C1在腎內表達，OATP6A1在睪丸內表達，OATP1C1在腦和睪丸中表達，而有些則在人體組織內廣泛表達，包括有OATP2A1、OATP2B1、OATP3A1和OATP4A1，如表1所示[4，6-7]。

3 OATP介導的藥物相互作用

OATP在肝、腸、腎等重要器官中均有表達，在組織攝取和轉運外源性與內源性物質的過程中起著十分重要的作用，同時，OATP的底物廣泛，不僅有有機陰離子，還有陽離子、中性的、兩性的以及陰離子復合物。而目前研究較多的主要為OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1介導的DDI。

圖1 人類和嚙齒類OATP/Oatp家族成員系統(tǒng)進化樹[4]

圖2 OATP的二級結構模型

表1 人類OATP家族的主要亞型及其組織分布

3.1 OATP1A2

OATP1A2主要分布于腦、腎以及前列腺，其轉運底物主要包括：四溴酚酞磺酸鈉、膽汁酸鹽、?；悄懰帷⒓谞钕偌に?、前列腺素E2、非索非那定、阿利克侖、奎巴因，以及一些有機陽離子如羅庫溴銨、維庫溴銨、阿片肽等，在調節(jié)血腦屏障通透性以及膽汁鹽的運轉中起重要作用。有報道稱一些果汁能夠通過抑制腸道OATP1A2對底物的攝取，從而降低其生物利用度，如果汁中的柚皮苷能使阿利克侖的AUC降低38%，使非索非那定攝取受到抑制[8-9]，柚子汁和橘子汁能分別使非索非那定的AUC降低40%和70%[10]。而近期Misaka等[11]發(fā)現(xiàn)綠茶通過抑制OATP1A2對納多洛爾的攝取使其Cmax和AUC分別降低85.3%和85.0%。

3.2 OATP1B1

OATP1B1特異性表達于肝臟中，主要存在于肝細胞基底外側（竇狀）質膜。OATP1B1參與轉運的底物包括膽汁酸鹽、膽紅素、甲狀腺激素T3和T4、青霉素、普伐他汀、甲氨喋呤、利福平及次毒蕈環(huán)肽等。

環(huán)孢素A（CsA）是OATP1B1的經(jīng)典抑制劑[12]，同時也是OATP2B1和OATP1B3以及外排轉運體P-gp、MRP2與代謝酶CYP3A4的抑制劑，其對OATP1B1的IC50為0.2 μmol·L-1，在1 μmol·L-1時能夠完全抑制OATP1B1的活性[13]。臨床上報道的OATP1B1底物和CsA之間的相互作用見表2所示。從表2中可見，這些相互作用的一個共同點是AUC和Cmax的變化都比t1/2更加顯著，這是因為他汀類藥物容易被肝臟攝取而其主要是被肝臟代謝或者膽汁分泌而消除，CsA抑制了OATP1B1而使肝臟攝取他汀類藥物減少，而導致AUC和Cmax的增加，同時也使得CL和Vd的減小，而t1/2為ln2×CL/ Vd，因而t1/2維持基本不變。近期研究表明，在1μmol· L-1劑量下，移除CsA后，其對OATP1B1的抑制依然能夠持續(xù)至少18 h，這可能是臨床上OATP1B1的藥物底物和CsA發(fā)生的相互作用的重要原因[14]。

吉非羅齊也是OATP1B1的抑制劑[23]，并且對CYP1A2、2C8、2C9和2C19也有抑制。吉非羅齊與OATP1B1的底物藥物的相互作用見表3，其中與西立伐他汀的相互作用主要是由于其對CYP2C8的抑制作用，因吉非羅齊對CYP2C8的IC50值（28 μmol·L-1）比其對OATP1B1的IC50值（72 μmol·L-1）要小很多，普伐他汀和羅蘇伐他汀與吉非羅齊聯(lián)合給藥時AUC和Cmax顯著增加，而對t1/2影響較小，這與CsA引起的相互作用情況類似，因為這兩個他汀類藥物主要是以原型排出，所以這些相互作用主要是因吉非羅齊抑制OATP1B1而產(chǎn)生。此外，阿托伐他汀通過CYP3A4代謝，而吉非羅齊對CYP3A4介導的代謝沒有影響，因此吉非羅齊通過抑制使OATP1B1阿托伐他汀的AUC和t1/2均有改變，而Cmax沒有變化。

表2 CsA與OATP1B1底物藥物的相互作用

表3 吉非羅齊與OATP1B1底物藥物的相互作用

利福平是多種CYP酶的強誘導劑，且能抑制OATP1B1介導的轉運。Lau等[30]發(fā)現(xiàn)單次合用利福平能夠顯著增加阿托伐他汀的血藥濃度，而多次合用則降低其血藥濃度，同樣的現(xiàn)象在利福平和波生坦合用時也會發(fā)生[31]。這是因為利福平單次合用時抑制OATP1B1，使得肝臟攝取降低而增加其血藥濃度，而后多次合用則通過誘導CYP3A4的表達使其代謝加快而降低其血藥濃度。

3.3 OATP1B3

OATP1B3的表達分布與OATP1B1相似，其不同之處在于OATP1B3在多種腫瘤組織和來源于胃、結腸、胰腺、膽囊、肺和腦腫瘤細胞系中表達。OATP1B3的轉運底物也與OATP1B1大多相同，但OATP1B3是OATP家族中唯一能夠轉運內源性產(chǎn)物腸促胰酶肽-8（CCK-8）、地高辛、多西他賽和紫杉醇的轉運蛋白[6]。

由于結構和轉運底物與OATP1B1相似，同樣很多藥物能夠通過抑制OATP1B3而與他汀類藥物發(fā)生相互作用，大環(huán)內酯類抗生素和抗糖尿病藥物在這方面的作用已經(jīng)分別被Seithel[32]和Bachmakov等[33]證實。瑞格列奈能夠抑制OATP1B3介導的普伐他汀的攝取，但在10 μmol·L-1羅格列酮劑量下，能夠刺激OATP1B3介導的普伐他汀的攝取增加400%。與OATP1B1一樣，利福平和CsA能夠抑制OATP1B3介導的波生坦以及非索非那定的攝取[34]。

3.4 OATP2B1

OATP2B1表達主要分布于腸、肝、卵巢、睪丸和脾臟中，對底物有嚴格的限制，主要轉運：3-硫酸雌酮、四溴酚酞磺酸鈉、青霉素、胺碘酮、中性類固醇以及類固醇結合物等[35]。

與OATP1A2類似，多種果汁中的柚皮苷和橙皮苷對OATP2B1具有抑制作用[36]，由于腸道OATP1B1攝取被抑制，OATP2B1底物阿利吉侖的AUC和Cmax分別被降低61%和81%，從而影響其藥效[37]。也有研究表明，氟伐他汀與200 μmol·L-1吉非羅齊共同給藥時，導致OATP2B1介導的氟伐他汀攝取增加了70%[38]。Fuchikami等[39]發(fā)現(xiàn)，越橘、紫錐菊、綠茶、香蕉、葡萄籽、銀杏和大豆的提取物分別能使OATP2B1特異底物3-硫酸雌酮的攝取降低75.5%、55.5%、82.1%、61.1%、64.5%、85.4%和66.8%，由于OATP2B1在腸上皮細胞中大量表達，這些結果提示口服藥物時應注意食物對藥物吸收的影響。

3.5 其他OATP

OATP1C1分布在人腦部和睪丸，與甲狀腺激素的轉運密切相關。OATP2A1為前列腺素轉運體，廣泛存在于胰、肺、腸、前列腺等組織中。OATP3A1與前列腺素、甲狀腺激素、芐青霉素和加壓素的轉運密切相關，OATP3A1有兩種基因型，較短的基因型特異性分布在睪丸和大腦，另一個則廣泛分布。OATP4A1分布廣泛并與前列腺素類、甲狀腺激素和芐青霉素等的轉運有密切聯(lián)系。OATP4C1于人近端小管細胞的底外側膜分布，調節(jié)底物由血進入腎。OATP5A1的DNA序列已鑒定，但其分布和特異性底物尚不清楚。OATP6A1的mRNA已在睪丸中確定，但底物特異性尚不明確。

4 結語

轉運體介導的相互作用隨著分子生物學的發(fā)展逐步被人們重視起來，OATP家族的底物非常廣泛且組織分布廣，在藥物的生物利用度和組織分布中起到了關鍵性的作用，導致的DDI也十分常見，但目前相對代謝酶介導的DDI來說，對OATP家族成員的研究還不夠透徹，有些成員的表達分布和轉運底物尚不明確，因此，對OATP家族的進一步研究，將能為提高藥效、有效預測藥物動力學以及設計新型藥物提供寶貴的信息。

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Advances in Drug-drug Interactions Mediated by Organic Anion Transporting Polypeptides*

XIAO Yi1,HUANG Xin2,JIANG Zhen-zhou2,CHEN Ding-ding1**
1Department of Pharmacology;2Jiangsu Center for Drug Screening,China Pharmaceutical University,Nanjing, 210009,China

Transporter-mediated drug-drug interactions have attracted increasing attentions,recent studies have shown that transporters play a very important role in drug absorption,distribution and excretion. Organic anion transporting polypeptides(OATP)are a group of drug uptake transporters and increasingly recognized as important factors in governing the pharmacokinetics of clinical medicine because of their broad expression and spectrum of substrate,drug-drug interaction may happen with some drugs inhibiting the OATP-mediated uptake.In this review,we summarized the distribution,molecular characteristics of human OATP superfamily and OATP-mediated drug-drug interactions.

Organic anion transporting polypeptides;Drug transporters;Drug-drug interaction

R969.2

A

1673-7806（2014）03-257-05

國家自然科學基金（81303301）；中國藥科大學中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助（PY2014YW0016，PT2014YK0076）

肖熠，男，碩士生 E-mail:xiaoe1103@gmail.com

**通訊作者 陳丁丁，男，碩士生導師 E-mail:chdd@cpu.edu.cn

2014-04-06

2014-04-28