一種新的免疫刺激物—海藻多糖

摘 要：近幾年，為使“疾病預(yù)防性免疫策略的效率和收益最大化”，科學(xué)家們正不斷探索新的方法。本文將簡(jiǎn)要介紹海藻——免疫增強(qiáng)劑的一種新來(lái)源，尤其是免疫機(jī)理，主要關(guān)注其某些組分——含硫多糖及海藻對(duì)動(dòng)物免疫的影響和其潛在的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：免疫 海藻 含硫多糖

如今，所有的動(dòng)物生產(chǎn)都會(huì)用到疫苗。這是保護(hù)動(dòng)物健康的一項(xiàng)重要技術(shù)，然而它會(huì)給養(yǎng)殖業(yè)者產(chǎn)生巨大的成本。

因此，如何使“疾病預(yù)防性免疫策略的效率和收益最大化”顯得非常重要。為達(dá)到這一目的，科學(xué)家們正不斷探索新的方法。

其中一種方法就是使用從海藻中提取的新分子，以幫助優(yōu)化動(dòng)物機(jī)體的天然防御系統(tǒng)以及其對(duì)免疫策略的應(yīng)答反應(yīng)。

機(jī)體對(duì)病原體入侵的應(yīng)答反應(yīng)是建立在兩種類(lèi)型的免疫基礎(chǔ)上的：即先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答或獲得性免疫。

1 先天性免疫力

先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)是動(dòng)物機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線(xiàn)。它會(huì)被立即激活并快速發(fā)揮作用。所有動(dòng)物均擁有這種免疫應(yīng)答反應(yīng)機(jī)制。動(dòng)物機(jī)體不論何時(shí)遇到該病原體，它都是相同的。

但是，機(jī)體的這種免疫機(jī)制不會(huì)對(duì)此感染因子產(chǎn)生記憶作用。此類(lèi)免疫的作用機(jī)制取決于識(shí)別被多種病原體共有的分子模式，主要為病原體的膜組分（多糖-蛋白復(fù)合物）。

能夠引發(fā)先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)的各種要素有：

物理屏障（黏膜、皮膚、黏液、絨毛等）。

吞噬細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞。

自然殺傷（NK）細(xì)胞。

某些細(xì)胞因子。它們可給機(jī)體傳送危險(xiǎn)警告信號(hào)。

補(bǔ)體系統(tǒng)。

Toll-樣受體（TLR）。這是近年來(lái)才發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)膜受體家族。它們控制著傳染性因子防御分子的表達(dá)水平（通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞和激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)直接或間接起作用）。

與先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)的要素可通過(guò)產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞（細(xì)胞因子等）直接或間接性地作用于病原體。緊接著后者將會(huì)通過(guò)激活T細(xì)胞和B細(xì)胞而激發(fā)獲得性免疫。

2 獲得性免疫

與先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)不同，獲得性或適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)僅脊椎動(dòng)物才有。在首次接觸到某種病原體（首次感染）的過(guò)程中，它起著機(jī)體第二道防線(xiàn)的作用，它的激活需要花費(fèi)一定的時(shí)間，即潛伏期（表1）。

但是，這種免疫應(yīng)答反應(yīng)能對(duì)其遇到的病原體產(chǎn)生記憶，當(dāng)機(jī)體再次接觸到這些病原體時(shí)，它的潛伏期就會(huì)縮短很多，且免疫系統(tǒng)幾乎在病原體入侵的同時(shí)做出反應(yīng)。

獲得性免疫的特異性：它可以識(shí)別出已經(jīng)遇到過(guò)的病原體的分子模式（圖1）。

有助于適應(yīng)性免疫的各種要素如下：

T細(xì)胞；

B細(xì)胞；

抗體；

免疫球蛋白、Toll-樣受體（TLR）、能產(chǎn)生抗體（AB）的漿細(xì)胞+先天性免疫效應(yīng)細(xì)胞的偶聯(lián)輔助因子。

3 海藻——免疫增強(qiáng)劑的一種新來(lái)源

最近幾年，越來(lái)越多的研究論文介紹了海藻多種生物學(xué)應(yīng)用價(jià)值的前沿研究成果，尤其是免疫機(jī)理，主要關(guān)注其某些組分—含硫多糖。

這些復(fù)雜的碳水化合物不會(huì)出現(xiàn)在陸生植物體內(nèi)。它們被認(rèn)為可通過(guò)多種尚不太清楚的途徑影響動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。

4 含硫多糖

多糖是一類(lèi)在結(jié)構(gòu)上具有多樣性的大分子物質(zhì)，在自然界分布相對(duì)較廣。

多糖有簡(jiǎn)單形式的多糖和復(fù)雜形式的多糖二種。與蛋白質(zhì)和核酸不同，多糖含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)，是單糖殘基通過(guò)糖苷鍵連接在——起的糖鏈。

因此，它們能夠形成多聚物的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可以是同質(zhì)的（同型多糖），也可以不是同質(zhì)的（異型多糖）。

簡(jiǎn)單形式的多糖是同型多糖，由一種類(lèi)型的糖分子組成，實(shí)際上以線(xiàn)性方式聯(lián)接在一起（如直鏈淀粉、糖原、纖維素）。

本質(zhì)上，它們是結(jié)構(gòu)性化合物，或是機(jī)體以容易釋放的形式儲(chǔ)存的能量物質(zhì)。因?yàn)樗鼈兡軌蛟诿總€(gè)組成單元的不同水平上建立聯(lián)接，因此它們的結(jié)構(gòu)可能會(huì)變得更為復(fù)雜，這使得其可在三維空間上生出很多分枝結(jié)構(gòu)。

這些是有分枝的同型多糖。

5 多糖結(jié)構(gòu)上的變異性

核酸中的核苷酸以及蛋白質(zhì)中的氨基酸僅能以一種方式相互聯(lián)接，而寡糖和多糖中的單糖分子卻可在多個(gè)位點(diǎn)上相互聯(lián)接，從而形成多種類(lèi)型的線(xiàn)性或分枝結(jié)構(gòu)。

例如，四種不同的單糖分子可能的排列組合數(shù)可得到高達(dá)35 560種獨(dú)特的四聚糖，而四種氨基酸僅能形成24種不同的排列組合。

這就解釋了以下的事實(shí)，即在大分子中，多糖攜帶的生物學(xué)信息最大，因?yàn)樗鼈兙哂凶畲蟮慕Y(jié)構(gòu)變異能力。

另外，多數(shù)海洋多糖具有的特性之一是它們的多聚陰離子特性，這為它們提供了較強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)性（表2）。

在這些陰離子多糖中，大多數(shù)來(lái)自巨藻的陰離子多糖是含硫多糖：半乳糖聚糖（瓊脂、角叉菜膠）、石莼聚糖，脫氧半乳糖聚糖。

例如，石莼聚糖是一種水溶性多糖，可見(jiàn)于石莼目（石莼屬、滸苔屬）海藻中，以硫、鼠李糖、木糖和艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸為其主要的組分。

石莼聚糖的結(jié)構(gòu)顯示出巨大的復(fù)雜性和變異性，這與證實(shí)其具有大量寡糖重復(fù)結(jié)構(gòu)模式相一致。

已經(jīng)報(bào)道的主要重復(fù)雙糖單元是3-硫酸-石莼聚糖雙糖醛酸，其含有葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸。另外，在3-硫酸-鼠李糖單元的聯(lián)接處/O-2糖苷鍵處能發(fā)現(xiàn)含有含硫木糖（代替艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸）的多個(gè)重復(fù)模式。

多糖結(jié)構(gòu)上的這種巨大的變異性為其在高等生物中正確調(diào)節(jié)各種細(xì)胞-細(xì)胞間的相互作用提供了靈活性。

特別是，硫酸化作用似乎有益于從海洋巨藻中獲得的多糖上見(jiàn)到的各種生物活性。

6 對(duì)動(dòng)物免疫的影響

研究顯示，廣泛分布于巨藻的含硫多糖具有抗感染（抗病毒、抗菌、抗腫瘤）、抗氧化、和抗血栓的活性，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，表現(xiàn)為其具有能刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)或控制免疫細(xì)胞活性以緩和炎癥等不良作用的價(jià)值（圖2）。

海洋含硫多糖發(fā)揮作用的途徑之一（最近已經(jīng)得到關(guān)注）是其對(duì)TLR（Toll-樣受體）的激活作用。

事實(shí)上，越來(lái)越多的研究證明，海藻多糖能通過(guò)結(jié)合識(shí)別受體（即所謂的PRR：模式識(shí)別受體）來(lái)影響先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)，例如包括且特別是巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞的甘露糖受體或Toll-樣受體（TLR）。

Toll-樣受體（TLRs）是一類(lèi)跨膜蛋白，它可通過(guò)結(jié)合微生物的先天分子（即所謂的病原體相關(guān)性分子模式，PAMPs）來(lái)檢測(cè)出入侵的病原體。

在TLR水平上的PAMPs接觸可引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果可誘發(fā)炎性反應(yīng)基因的表達(dá)。在哺乳動(dòng)物上，這些已經(jīng)得到鑒定的受體按照從I～I(xiàn)I的順序進(jìn)行了編號(hào)（TLR I-TLR II）。通過(guò)接觸它們各自的PAMPs，TLR能夠特異性地激活信號(hào)通路，從而激活核因子-κB（Nuclear Factor-kappa B，NF-κB）和活化因子蛋白I （Activator Protein Ⅰ，API）轉(zhuǎn)錄因子（可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，如TNFα、TL-1或IL-6）。

因此，現(xiàn)在看起來(lái)TLR在獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，但是，其激活所產(chǎn)生的信號(hào)會(huì)導(dǎo)致其他大量細(xì)胞和免疫系統(tǒng)功能的激活，這使得它成為先天性免疫機(jī)制和獲得性免疫的關(guān)鍵要素。

作為T(mén)LR激活劑的某些含硫海藻多糖，它們所具有的活性可能是這些海洋多糖和細(xì)菌脂多糖（LPS）之間在結(jié)構(gòu)上有某種相似性的結(jié)果。

細(xì)菌脂多糖是出現(xiàn)在細(xì)菌外膜表面上的一種結(jié)構(gòu)性物質(zhì)，可被細(xì)菌特異性識(shí)別因子所識(shí)別。尤其是，哺乳動(dòng)物中的細(xì)菌脂多糖可被TLR4特異性地識(shí)別。

7 潛在的應(yīng)用

可以得出結(jié)論，即海藻含有多糖形式的糖類(lèi)，其中一些多糖——含硫多糖——是復(fù)雜的多聚陰離子結(jié)構(gòu)物質(zhì)，它們具有多種生物學(xué)特性。

大量的研究證實(shí)，此類(lèi)含硫多糖中的一部分，尤其是巖藻聚糖、角叉菜膠和石莼聚糖，具有某些炎性應(yīng)答反應(yīng)和免疫機(jī)制的作用。

這些從海藻中提取的多糖經(jīng)過(guò)鑒別和選擇后，可用作刺激各種與機(jī)體防御有關(guān)的免疫機(jī)制，尤其是先天性免疫機(jī)制。

在動(dòng)物飼養(yǎng)和動(dòng)物健康領(lǐng)域的潛在應(yīng)用框架下，研究人員提出了兩種非-排他性策略：定期連續(xù)地的攝入海藻多糖，目的是總體刺激機(jī)體的防御功能：通過(guò)定期地?cái)z入海藻多糖而不進(jìn)行免疫接種，可增強(qiáng)機(jī)體的防御狀態(tài)。

重復(fù)攝入可使機(jī)體的“基礎(chǔ)”免疫系統(tǒng)得到發(fā)育，并可增強(qiáng)先天性免疫的防御功能。

在預(yù)防策略的上、下游使用海藻多糖，可能有助于提高家畜個(gè)體或群體的免疫保護(hù)水平，同時(shí)也有助于更好地控制家畜的感染壓力，預(yù)防傳染性病原體的重復(fù)流行。

在免疫計(jì)劃框架下有的放矢地?cái)z入海藻多糖：作為免疫計(jì)劃的一部分，海藻多糖可以提高疫苗的免疫保護(hù)力。這無(wú)疑將能夠?yàn)楦纳埔呙鐢z入量和免疫持久性提供機(jī)會(huì)，因而能夠提高免疫預(yù)防計(jì)劃的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)性能?！酢?/p>

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原題名：A new option for immune stimulation-marine algal polysaccharides（英文）

原作者：H. Demais博士和P. Nyvall博士