細(xì)菌反復(fù)感染之謎

在人體細(xì)胞中休眠

金黃色葡萄球菌盡管有一個(gè)美麗的名字，實(shí)際上是個(gè)不折不扣的大禍患。世界疾病控制中心報(bào)告，由金黃色葡萄球菌引起的傷口感染占第二位，僅次于大腸桿菌。金黃色葡萄球菌是人類化膿感染中最常見的病原菌，可引起局部化膿，也可引起肺炎、腸炎、心包炎，甚至敗血癥等全身感染。

這種可怕的細(xì)菌不僅是導(dǎo)致醫(yī)療感染的罪魁禍?zhǔn)?，而且擅長抵抗抗生素，甚至?xí)共∪藥壮啥ň值目祻?fù)功虧一簣。很多病人都遭遇過這樣的情況，盡管接受了康復(fù)治療，卻仍然要在相隔幾月甚至幾年后反復(fù)經(jīng)受感染之苦。在這之前，醫(yī)生們一直認(rèn)為，這種細(xì)菌之所以從來沒有真正消失過，是因?yàn)樗鼈儽緛砭蜕钤谖覀兊钠つw或黏膜上，人們并不會因此被感染，于是“細(xì)菌共生體”這一說法被一些學(xué)者提了出來。實(shí)際上“沉默”的葡萄球菌中大約有30%一直潛伏在鼻腔里，或在那些諸如腋窩等潮濕區(qū)域。接下來，在人體免疫系統(tǒng)降低且身體某處有傷口時(shí)，這些細(xì)菌就會侵入和感染人體。

長期以來的研究表明，金黃色葡萄球菌一直存在于我們鼻腔中并不足以完全解釋這種感染復(fù)發(fā)的原因，尤其是通過局部的抗生素治療已經(jīng)清除了鼻腔細(xì)菌之后。然而實(shí)際情況是，被清除的僅是鼻腔內(nèi)表面的細(xì)菌，是不是還有隱藏在更深處的漏網(wǎng)之魚呢？最近，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究小組注意到了這一點(diǎn)。之前，他們不僅去除了附在細(xì)胞表面的葡萄球菌，甚至那些在幾次感染之間已經(jīng)潛藏到細(xì)胞內(nèi)部的金黃色葡萄球菌也未能逃脫。研究人員發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌具有驚人的才能，它能夠扮演成潛入細(xì)胞內(nèi)部休眠的間諜。為了麻痹免疫系統(tǒng)，金黃色葡萄球菌把人體細(xì)胞的內(nèi)部當(dāng)成了理想的避難所，深深地隱蔽起來！這是它為了使自己再次出現(xiàn)之前不被察覺而采取的一種策略。這個(gè)極為重要的發(fā)現(xiàn)，為我們把金黃色葡萄球菌從它的藏身之處驅(qū)逐出來、進(jìn)而消滅開辟了新的道路。

研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌的致病力強(qiáng)弱主要取決于其產(chǎn)生的毒素和侵襲性酶。在最新的研究中，美國過敏和傳染病研究所的專家發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌可以產(chǎn)生可溶性蛋白，這賦予了它們強(qiáng)大的威力。研究小組在實(shí)驗(yàn)室中培育出了一些金黃色葡萄球菌分子，并且將其應(yīng)用于人體抵御葡萄球菌的第一道防線：嗜中性粒細(xì)胞。數(shù)分鐘后，這些免疫細(xì)胞開始變平，1小時(shí)后，許多免疫細(xì)胞都遭到破壞。值得注意的是，這很可能只是金黃色葡萄球菌眾多“詭計(jì)”中的一個(gè)。

讓自己被遺忘

研究小組發(fā)現(xiàn)，反復(fù)發(fā)生鼻竇炎的患者，其鼻腔黏膜的細(xì)胞中就攜帶有少量的金黃色葡萄球菌。這是科學(xué)家首次證明金黃色葡萄球菌能夠滲透到細(xì)胞內(nèi)部，并在其中存活。這一結(jié)果和研究小組之前通過使用體外培養(yǎng)細(xì)胞研究的結(jié)論是一致的。研究人員希望能夠證實(shí)這些細(xì)菌是否仍然具有再次感染的活力，下一步還需要確定細(xì)菌在細(xì)胞中的狀態(tài)，還有金黃色葡萄球菌是如何適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的？正是如此，研究人員才產(chǎn)生在實(shí)驗(yàn)室里研究細(xì)菌進(jìn)入宿主細(xì)胞后行為的這一想法。

研究結(jié)果顯示，剛進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的金黃色葡萄球菌，迅速啟動自身存活機(jī)制：它們幾乎完全抑制了細(xì)胞的新陳代謝，阻止細(xì)胞基因產(chǎn)生免疫毒素或其他物質(zhì)。因?yàn)檫@些毒素或其他物質(zhì)有可能破壞金黃色葡萄球菌的藏匿之所或泄露它存在的信息。這些金黃色葡萄球菌巧妙地使自己被遺忘，僅悄悄從細(xì)胞中提取滿足自身呼吸、供給自身營養(yǎng)的必不可少的元素，如鐵、離子、氨基酸等。它們就這樣偽裝起來，逃避了抗生素與人體免疫系統(tǒng)的追殺，靜靜地藏在那里，直到掀起下一輪感染風(fēng)暴。

金黃色葡萄球菌能在細(xì)胞內(nèi)存活這一事實(shí)大概可以解釋為什么治療這些慢性感染這么困難。然而，人們還沒認(rèn)識到細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌在引起反復(fù)感染和復(fù)發(fā)時(shí)的真正影響力。例如，這些金黃色葡萄球菌能在細(xì)胞表面形成一種生物保護(hù)膜，使抗生素很難進(jìn)入其中。另外，抗生素本身也有局限，難以到達(dá)某些感染病灶，如骨髓等。所以，在大多數(shù)情況下，金黃色葡萄球菌有多重耐藥性，雖然經(jīng)過抗生素治療，但是有些菌株仍能存活下來。

發(fā)現(xiàn)治療新途徑

金黃色葡萄球菌的這種詭計(jì)是前所未聞的。因?yàn)?，到目前為止金黃色葡萄球菌只有兩種細(xì)胞滲透策略為人們所熟知。第一種策略需要完全摧毀細(xì)胞，因此和反復(fù)感染沒有任何關(guān)系；第二種策略就顯得溫和多了，只有在抗生素出現(xiàn)的時(shí)候采用：一部分葡萄球菌發(fā)生突變，成為小菌落變異株，即金黃色葡萄球菌一些更小的突變體，它們存活于細(xì)胞內(nèi)，且不損害細(xì)胞。但這種策略有一個(gè)代價(jià)，即這些細(xì)菌的生長速度會變得較慢，某些毒素也就無法生成了。結(jié)果是小菌落變異株通常被認(rèn)為比所謂的“野生”菌株要溫和。因此很難只用這一種策略來解釋所有的反復(fù)感染。今后，想要了解反復(fù)無常的病情復(fù)發(fā)，這還真得用金黃色葡萄球菌第三種存活策略來研究：野菌株似乎能“故意”采用一種與小菌落變異株相似的形態(tài)，但又不失其毒性。這意味著入侵細(xì)胞是一種有效的存活策略，且不僅僅限于有抗生素時(shí)才進(jìn)行。

有了這種策略，隱藏在細(xì)胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌便可以隨時(shí)實(shí)施它們的感染計(jì)劃了，使疾病反復(fù)發(fā)作也變得輕而易舉。這就改變了治療過程中的力量對比。用于治療與金黃色葡萄球菌感染有關(guān)的藥品應(yīng)該不單單具備抑制細(xì)菌深入病人細(xì)胞的功能，還應(yīng)該能將進(jìn)入細(xì)胞的金黃色葡萄球菌清除。然而，在入侵細(xì)胞之前，金黃色葡萄球菌是如何抓住細(xì)胞，并能夠吸附在上面呢？其實(shí)，這一過程還是依賴與細(xì)胞表面那些掛鉤似的結(jié)構(gòu)：一種黏連結(jié)合蛋白分子。研究人員發(fā)現(xiàn)了抑制金黃色葡萄球菌進(jìn)入細(xì)胞的新途徑：就是消除這些結(jié)合蛋白掛鉤似的結(jié)構(gòu)，以便剝奪金黃色葡萄球菌的侵襲能力。辦法是假設(shè)有一種能夠促使機(jī)體產(chǎn)生針對結(jié)合蛋白抗體的疫苗。一旦被剝奪了“掛鉤”，金黃色葡萄球菌就再也不能躲在我們的細(xì)胞里了。

期待新疫苗問世

在期待這種疫苗問世的同時(shí)，人們已經(jīng)在小鼠身上開始了研究工作。研究人員的發(fā)現(xiàn)為消滅在細(xì)胞內(nèi)部潛伏的細(xì)菌開辟了一條新的道路。我們已經(jīng)擁有若干種抗生素，用以抗擊那些“寄生”在人體細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌，如結(jié)核桿菌、衣原體或沙門氏菌。但研究人員深感惋惜的是，這些抗生素之所以沒有被用來對付金黃色葡萄球菌，是因?yàn)槟壳暗奶幏蕉嘉纯紤]到金黃色葡萄球菌會潛伏在細(xì)胞內(nèi)的可能性。這些抗生素僅僅被用于因小菌落變體侵襲骨細(xì)胞而導(dǎo)致的特別頑固的骨髓感染（骨髓炎）情況。然而，如果能將在細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞外部同時(shí)起作用的抗生素結(jié)合起來使用，應(yīng)該有可能避免這種反復(fù)感染。

抗生素雖然有時(shí)會被用于對抗特別嚴(yán)重的感染情況，但是人們從未用它來保護(hù)病人免受感染復(fù)發(fā)之痛。因此，這方面的研究應(yīng)該致力于改變現(xiàn)有的治療方法。否則，人類不可能在與金黃色葡萄球菌的斗爭中取得勝利。

在對抗耐藥性細(xì)菌的戰(zhàn)斗中，美國政府最近出臺了一個(gè)新激勵措施：設(shè)置2000萬美元獎金，用于獎勵能識別高耐藥性感染的快速診斷試驗(yàn)。該獎金只是白宮近日宣布的大量行動中的一個(gè)，這些行動標(biāo)志著其對金黃色葡萄球菌等耐抗生素細(xì)菌威脅的更大關(guān)注。除了相關(guān)獎金，美國政府將在未來7年中，每年提供1.5億美元用于可能帶來新抗生素或?qū)垢腥镜摹胺浅Ｒ?guī)”療法的基礎(chǔ)研究。