丙種球蛋白治療吉蘭—巴雷綜合征研究進展

李佟，梁慶成綜述 吳云審校

綜 述

丙種球蛋白治療吉蘭—巴雷綜合征研究進展

李佟，梁慶成綜述 吳云審校

吉蘭—巴雷綜合征；丙種球蛋白

吉蘭—巴雷綜合征(guillain-barre syndrome，GBS)在西方國家發(fā)病率為(0.89～1.89)/10萬，男∶女=1.78∶1[1]。免疫接種抗A/ 1976/H1N1禽流感病毒疫苗會增加GBS的風險。外傷、手術及免疫調節(jié)單克隆抗體如衣庫珠單抗等都可引起GBS的發(fā)生[2]。GBS亞型主要包括急性軸索型神經病、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經病和Miller-Fisher綜合征(MFS)。在歐洲及北美洲主要為急性脫髓鞘型GBS；而在中國、日本、孟加拉國以及俄羅斯軸索型GBS較為常見；MFS在東亞國家較為常見[3，4]。現將丙種球蛋白(IVIg)治療GBS的研究進展綜述如下。

1 IVIg治療GBS的機制

1.1 GBS的發(fā)病機制

1.1.1 抗神經節(jié)苷脂抗體與免疫球蛋白G(IgG)抗體:神經節(jié)苷脂是周圍神經的主要組成部分。其結構是一類含唾液酸的鞘糖脂，分子由神經酰胺及寡聚糖核心組成。根據唾液酸的數量及位置的不同分為GM、GD、GT及GQ。GM根據所含寡糖的數目和種類分為GM1、GM2、GM3和GM4。神經節(jié)苷脂表位包括:GM1、GD1a、GD1NAC-GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM2、GQ1b和GT1b等。研究顯示抗神經節(jié)苷脂抗體與GBS亞型有關，如抗GM1抗體和抗GD1a抗體與急性運動軸索性神經病有關；抗GQ1b抗體與MFS有關；抗GT1a抗體與咽頸臂無力有關[5]。神經節(jié)苷脂可形成復合物，這種復合物抗體的存在與疾病嚴重程度有關；在MFS患者中，50%的患者有含GQ1b成分的抗神經節(jié)苷脂復合物IgG抗體(GQ1b/GM1和GQ1b/GD1a)；此外一些研究顯示GBS患者抗神經束IgG抗體的濃度有明顯的升高[6]。

1.1.2 分子模擬和交叉反應：空腸彎曲菌是GBS最常見的致病菌，脂多糖是空腸彎曲菌最主要的成分，從GBS患者分離出的空腸彎曲菌的脂多糖與神經節(jié)苷脂的糖基有相似的結構，與空腸彎曲菌相似的神經節(jié)苷脂類型可決定抗神經節(jié)苷脂抗體的特異性以及GBS的變異型,從GBS患者中分離出的致病菌有GM1或GD1a樣脂多糖，MFS有GQ1b樣脂多糖[7]。由于致病菌的脂多糖與人體神經節(jié)苷脂有相似的分子結構，因此致病菌通過分子模擬機制產生神經節(jié)苷脂抗體。

1.1.3 補體激活：尸檢顯示補體激活發(fā)生在受損的神經組織?？笹M1抗體與郎飛結結合激活補體，導致膜攻擊復合物形成，并影響鈉通道在郎飛結的聚集[8]。異常聚集可導致神經傳導阻滯及無力，之后出現軸索變性。某些抗神經節(jié)苷脂抗體如抗GM1或GD1a抗體能阻止周圍神經損傷后的軸突再生。所有這些都依賴于補體激活以及膜攻擊復合物的形成。IVIg以及補體抑制劑衣庫珠單抗(一種單克隆抗體，能與補體C5結合，阻止C5的裂解)可抑制抗神經節(jié)苷脂抗體或抗神經節(jié)苷脂復合物抗體產生的神經毒性[9]。

1.1.4 宿主因素：感染空腸彎曲菌后不到1/1 000的患者會發(fā)展為GBS。宿主因素可以影響GBS的敏感性以及神經損害的范圍及預后。尚無報道顯示GBS的易感性與任何一種特定基因有關。無論是在人類白細胞抗原等位基因或者糖皮質激素受體基因或在炎性細胞因子以及蛋白酶中均沒有發(fā)現相關基因。雖然單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與GBS易感性沒有直接關系，但是研究顯示SNPs在疾病的調節(jié)中起重要作用。研究表明疾病的嚴重程度或預后與SNPs編碼的甘露醇凝集素、FcγRIII、MMP-9以及TNF-α有關[10，11]。最近雖有報道顯示CD1基因多態(tài)性可能與GBS易感性有關[12]，但2008年Kuijf等[11]做的一個更大樣本的試驗顯示GBS患者與CD1基因多態(tài)性沒有任何相關性。

1.2 IVIg的作用機制 目前有很多研究闡述了IVIg治療自身免疫性疾病的機制。其中治療GBS的機制可能涉及以下幾方面[13]。

1.2.1 IVIg可封閉巨噬細胞表面的Fc受體，阻止巨噬細胞膜產生的抗體對神經組織的脫髓鞘作用。

1.2.2 IVIg可通過抗獨特型或抗細胞因子抗體對自身抗體或細胞因子進行調節(jié)，如IVIg抑制自身抗體的產生并中和致病抗體，抗GM1抗體可與IgG不同區(qū)結合，且能加速分解IgG抗體，減低其致病性；IVIg含有的獨特抗體與B細胞上的IgG或IgM表面的抗原決定簇結合產生抑制作用，從而影響抗體生成；IVIg可降低血中的腫瘤壞死因子，影響IL-21等細胞因子的抗炎作用。

1.2.3 IVIg可上調抑制性Fcγ受體IIB的表達，干擾補體級聯反應及T細胞的調節(jié)作用；由于C3及其裂解片段能與IgG特異性結合形成共價或非共價復合物，這種復合物可作為膜攻擊復合物受體，導致膜攻擊復合物與之結合，從而阻止內皮細胞攝取補體C3及其裂解片段，防止膜攻擊復合物在神經組織的沉積。

1.2.4 IVIg可修復髓鞘，血循環(huán)中免疫球蛋白高濃度可加快IgG的裂解，IgG被內皮細胞上的特異性受體FcRn識別后，IgG被內吞并回輸到血循環(huán)中；過量的IgG可加快血循環(huán)并加速溶酶體對IgG的裂解[14]。

2 臨床應用

2.1 劑量相關研究 對于總劑量相同的患者，雖然治療天數不同，但療效是相同的，而治療天數較短的，復發(fā)率較高，如對于總劑量為2 g/kg的患者分別給予2 d和5 d，療效無顯著的不同，而用2 d的患者較易復發(fā)。每日0.4 g/kg分別給3 d和6 d，結果發(fā)現時間較長的療效較好。對于標準劑量(2 g/kg體質量)的治療，有些患者在治療后病情仍進一步惡化，在IVIg重復治療后癥狀有明顯改善。研究顯示重復治療在某些重型GBS患者可能有效。重復治療是否與GBS患者的預后有關尚未明確，相關研究仍在進行中[15]。

2.2 指標相關選擇研究 IVIg治療5 d后患者血清中IgG水平有很大變化。而不同患者治療前后血清IgG水平的差值(△IgG)差異很大?！鱅gG較低時恢復較慢且預后較差，而治療前后血清中IgG水平與預后無關，因此IVIg治療2周后△IgG可作為影響預后的獨立因素。與△IgG>10.92 g/L相比，△IgG<3.99 g/L在治療6個月后有將近4倍的患者不能獨立行走[16]。這是在研究試驗中首次提出GBS的臨床恢復與IVIg的藥物代謝動力學有關[15]。最近研究顯示IgG藥物代謝動力學可能與IVIg治療的臨床效果有關，△IgG與IVIg劑量、體質量、體質量指數(BMI)無關，較小樣本的研究顯示△IgG與IVIg注射頻率有關，△IgG可以作為疾病水平的潛在有效指標以及疾病復發(fā)后IVIg注射頻率的預測指標，這也對IVIg治療的療效提供了相關指標，但由于樣本僅有15例，且只有2例研究了治療前后IgG水平，因此關于△IgG是否能作為指標應進一步研究[15]。

2.3 與其他治療的比較

2.3.1 IVIg與支持治療和激素治療的比較:對于輕癱或能獨立行走的患者僅需要支持治療。目前僅有3個關于IVIg與支持治療的比較試驗，這些研究顯示接受IVIg治療的患者4周后肌力有明顯改善，與支持治療比較IVIg能明顯加快患者的恢復[17]。隨機試驗顯示IVIg能加快病情恢復，但激素不能[18～20]。

2.3.2 IVIg與血漿置換(PE)治療比較:所謂PE是采集患者靜脈血，將血漿和血細胞分離，廢棄血漿，將血細胞與血漿替代品重新輸入另一靜脈；對于起病2周不能行走的患者療效最好，它能非特異地清除體內抗體及補體來減輕神經損害。對于加快GBS患者的病情恢復IVIg與PE有相似的效應，不良反應如肺炎、肺不張、肺栓塞等的風險PE比IVIg多[21]。由于血漿置換需要PE機器及專業(yè)人員，且需要2個靜脈，其中1個靜脈需要較大的血液流量，而且經常需要插入中心靜脈，而IVIg僅需要1個周圍靜脈且不需要特殊的機器及專業(yè)人員，因此IVIg比PE更易于應用[15]。對于感覺缺失癥狀者應用IVIg與PE沒有顯著區(qū)別。之前有腹瀉者IVIg與PE治療療效上有顯著區(qū)別，而目前關于此研究有2種不同結論，一種認為IVIg比PE療效好，而另一種剛好相反[21]。雖然傷殘等級沒有明顯影響預后，但對于需要機械通氣的患者，接受PE治療比IVIg治療4周后傷殘等級有明顯的改善。對于抗GM1抗體陽性的患者IVIg治療比PE治療恢復快，而PE的費用相對來說較高。

2.3.3 IVIg聯合PE治療與PE治療比較:對于4周后殘疾等級的改善程度聯合治療效果優(yōu)于僅用PE治療，但恢復獨立行走的時間、停止機械通氣的時間及預后均沒有顯著差異[22]。聯合治療比單獨PE治療不良反應增多，如PE可引起低血壓、肺水腫、腹膜后出血、心內膜炎及腦血栓等，而IVIg可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、類似流感樣癥狀、肌痛等；聯合治療會出現上述2種治療的并發(fā)癥[22]。而聯合治療的費用相對來說較高。

2.3.4 IVIg與免疫吸附比較:所謂免疫吸附是通過體外循環(huán)，利用抗原—抗體免疫反應除去血漿中的致病因子或利用吸附材料除去血漿中與免疫有關的致病因子，達到治療疾病的目的。免疫吸附是在血漿置換基礎上發(fā)展起來的新技術,是血液凈化的重要組成部分。研究顯示在4周或12個月后2種治療在肌力改善療效上沒有明顯區(qū)別。2001年Diener等[22]的試驗顯示在25例參與者中，IVIg治療組沒有死亡病例，而免疫吸附組有1例死于肺栓塞。PE和免疫吸附雖然適用于相同治療條件，但2種治療的效果是不同的，區(qū)別主要與免疫球蛋白的類型及IgG、TgM以及其他血漿蛋白的比例有關；免疫吸附可特異性清除血液中的致病因子，而PE屬于非特異性清除。

2.3.5 IVIg、免疫吸附聯合治療與免疫吸附單獨治療比較:Haupt等[12]研究發(fā)現，4周后聯合治療改善較為明顯，而1年后2種方法改善無明顯區(qū)別，聯合治療不良反應有過敏反應、低血壓、凝血障礙、肺炎以及尿路感染等，而單獨治療有過敏反應、低血壓、電解質紊亂、腦栓塞、肺炎以及胃炎等。

2.4 IVIg治療GBS出現的不良反應[13](1)出現新的感染，敗血癥等；(2)出血且需要輸血；(3)需要抗心律失常藥物或起搏器改善的心律失常；(4)自主神經功能異常，包括每日收縮壓波動超過40 mm Hg，或突然出現的心率下降超過20次min；不明原因的心臟驟停；(5)需要藥物控制的高血壓；(6)發(fā)生腎衰竭，血清肌酐超過200 mmol/L(當超過200 mmol/L時需要注意之前可能出現的相關因素，包括年齡、治療前血清肌酐水平以及丙種球蛋白的生產廠家)；(7)頭痛；(8)出現皮疹，如手掌濕疹；(9)肝功能出現異常。

3 展 望

雖然有IVIg、激素、PE等治療，但有些患者仍不能恢復甚至死亡，因此目前除上述治療外，尚有其他一些治療方法。

腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)在GBS動物實驗中顯示BDNF有神經保護作用[23]，可以阻止軸突變性及促進軸突再生；這種神經保護作用對治療仍是一個可行措施，對其發(fā)揮營養(yǎng)作用的劑量，最佳組成形式等仍需進一步研究[24～26]。

干擾素β-1a在多發(fā)硬化疾病中可以減弱腦內炎性反應以及復發(fā)的頻率。在GBS中并沒有上述作用，但分析顯示可以減少IVIg的用量，由于沒有考慮其安全性，且研究相對較少，因此關于其研究仍需進行[24]。

腦脊液過濾是移除、過濾及再次注入30～50 ml腦脊液，5～15 d內連續(xù)5次，雖然小樣本試驗顯示其病死率及不良反應發(fā)生率較PE低，但在早期的試驗中顯示有腦脊液淋巴細胞增多，且曾有1例報道導致腦脊膜炎的可能，可能是腰椎穿刺導致。近年發(fā)現20%的患者在療程中斷后有炎性反應的可能，因此關于其是否可導致炎性反應仍需進一步研究[24]。

霉酚酸酯與IVIg治療及激素治療相比，并沒有太大的區(qū)別，試驗中每天僅應用1 000 mg，但對于較大劑量的研究及效果尚未明確[24]。

IVIg是治療GBS的有效方法，能抑制病情惡化，縮短病程，緩解臨床癥狀，明顯改善預后，明顯降低并發(fā)癥及病死率，在臨床上可推廣應用。然而并非所有患者都有效，在急性期有3.5%～12%患者死于并發(fā)癥[27]，而一些其他的治療能否取代IVIg，以及IVIg的治療前景仍需進一步研究。

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二臨床醫(yī)學院神經內科

吳云，E-mail：wuyun7770@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.039

2013-11-01)