黃芪注射液治療糖尿病腎病有效性及安全性的系統(tǒng)評價

任 芳，徐厚謙

1 甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2 金昌市第一人民醫(yī)院內科

黃芪注射液治療糖尿病腎病有效性及安全性的系統(tǒng)評價

任 芳1，2，徐厚謙1△

1 甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2 金昌市第一人民醫(yī)院內科

目的：系統(tǒng)評價黃芪注射液治療糖尿病腎病的有效性及安全性。方法：計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗庫、MEDLINE、EMBASE、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索相關會議論文、學位論文及所獲文獻的參考文獻，收集黃芪注射液治療糖尿病腎病的隨機或半隨機對照試驗。由2名研究者獨立篩選和提取資料，并按照改良Jadad評分量表對納入文獻質量進行評價，應用Rev Man 4.2.2軟件進行Meta分析。結果：共納入16個RCT，1058例DN患者。大部分試驗方法學質量較低且樣本含量小?！奥┒穲D”呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚（提示陰性結果的試驗可能未發(fā)表）及試驗方法質量低下。Meta分析結果顯示：①與空白對照組相比，黃芪注射液可降低DN患者24小時尿蛋白、血尿素氮、甘油三酯，并且可改善DN患者癥狀和體征的總有效率；②與空白對照組相比，黃芪注射液可降低早期DN患者24小時尿白蛋白排泄率、24小時尿蛋白、血清肌酐、血尿素氮、甘油三酯、總膽固醇，但不能降低臨床期和晚期DN患者的血清肌酐和總膽固醇；③黃芪注射液降低早期DN患者的24小時尿白蛋白排泄率、血清肌酐、血尿素氮的療效與卡托普利相似；降低早期DN患者24小時尿白蛋白排泄率、血尿素氮的療效與奧扎格雷鈉注射液相似，但降低早期DN患者血清肌酐的療效不如奧扎格雷鈉注射液。治療期間尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。結論：黃芪注射液可能是一種相對安全和有效治療早期糖尿病腎病的藥物。由于納入試驗方法質量低下和可能存在的發(fā)表偏倚，使本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度不足，有待進一步進行高質量的大樣本、隨機雙盲對照試驗來證實。

糖尿病腎病；黃芪注射液；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價；Meta分析

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見而嚴重的慢性微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。常見于病史超過10年的患者，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病患者中，DN的嚴重程度僅次于心、腦血管病。其發(fā)病機制被認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應激等多種因素相互作用有關。對于DN的治療目前尚無特效療法，主要以調節(jié)飲食、降血糖、降血壓、調血脂、控制DN的危險因素以延緩腎臟的進一步損害為主。糖尿病腎病的基礎治療藥物主要有：①口服降糖藥物：主要有兩大類，即促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-VI抑制劑）和非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑）；②胰島素治療：對于Ⅰ型糖尿病必須使用胰島素治療，當2型糖尿病出現(xiàn)嚴重急、慢性并發(fā)癥時胰島素治療是控制高血糖的重要手段；③降壓藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道阻斷劑（CCB）、利尿劑、β受體阻斷劑，其中ACEI或ARB為首選藥物；④調脂治療：主要使用他汀類藥物；⑤抗血小板治療：主要使用阿司匹林。

DN屬中醫(yī)學“消渴病”繼發(fā)的“水腫”“關格”等病證范疇。目前中醫(yī)認為消渴腎病的基本病機是本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，標實指痰濁、水濕、瘀血、毒邪等。本病是由消渴病多年不愈，傷陰耗氣，日久氣血陰陽俱損，脾腎失養(yǎng)，血脈不通，濁毒內留所致，最終導致五臟虛損，腎元衰敗。正如《實用中醫(yī)內科學》［1］所言：“五臟之傷，窮必及腎，消渴日久，腎氣虛衰，不能蒸化水液，水液潴留，故演變成水腫。”

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的根，性甘微溫，歸脾、肺經。具有補氣健脾、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌的功效。《本經逢原卷一·山草部》曰：“黃耆，能補五臟諸虛，治脈弦自汗，瀉陰火，去肺熱，無汗則發(fā)，有汗則止，入肺而固表虛自汗，入脾而托已潰癰瘍?！薄包S耆同人參則益氣，同當歸則補血，同白術、防風則運脾濕，同防己、防風則祛風濕，同桂枝、附子，則治衛(wèi)虛亡陽汗不止，為皮膚腠理開闔之總司。”黃芪注射液是從中藥黃芪中提取的有效成分精制而成，主要含黃芪皂甙、黃芪多糖、多種氨基酸、生物堿、有機酸、微量元素等化學成分。黃芪多糖（APS）是黃芪的主要活性成分之一，藥理研究顯示：黃芪注射液有增加腎血流量及利尿作用，對血糖有雙向調節(jié)作用（能升高低血糖、降低高血糖），能改變血液流變學的異常，抑制血小板黏附，降低纖維蛋白原與全血黏度，能擴張血管，改善微循環(huán)，抗氧化應激，免疫調節(jié)，改善因血液高凝狀態(tài)所致的腎小球損害，對腎小球基底膜的電荷屏障和機械屏障均有保護作用，從而減少尿蛋白的排泄。近幾年研究表明，黃芪對DN的保護作用機制主要有以下幾個方面［2-3］：①改善腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)；②改善、修復足細胞；③降糖作用；④降脂作用；⑤改善血小板功能；⑥改善水鈉代謝；⑦調節(jié)內皮素與一氧化氮平衡；⑧抗過氧化作用；⑨抗蛋白非酶糖化作用；⑩影響多種細胞因子。

劉儀紅等［4］對2006年以前的有關黃芪治療糖尿病腎病的臨床研究進行過系統(tǒng)評價，此研究納入了34個試驗，質量等級均較差，結果提示：黃芪能改善DN患者的腎功能，但由于受納入研究文獻數(shù)量和質量限制及存在發(fā)表偏倚，黃芪治療糖尿病腎病的療效和安全性需要更多高質量的隨機雙盲安慰劑對照試驗加以證實。近年來又有關于黃芪注射液治療DN的動物實驗和臨床試驗，但在相關數(shù)據(jù)庫未檢索到相關的系統(tǒng)評價，所以有必要更新系統(tǒng)評價以使其更加完善。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計 為隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（quasi-RCT），且不受語種和發(fā)表限制，也無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 ①診斷標準：糖尿病的診斷均符合WHO（1999年）或者美國糖尿病協(xié)會ADA（1997年）的診斷標準，糖尿病腎病根據(jù)Mogensen的分期診斷標準，不受糖尿病類型、年齡、性別、病程和種族的限制；②有糖尿病腎病的癥狀和體征；③24小時尿白蛋白排泄率（UAER）、24小時尿蛋白定量或血清肌酐（Scr）升高，內生肌酐清除率（Ccr）降低；④排除原發(fā)性腎臟疾病、嚴重心血管及肝臟原發(fā)性疾病、炎癥、腫瘤、甲亢等其他消耗性疾病。

1.1.3 干預措施 ①試驗組：黃芪注射液（劑量、用法及療程不限）+常規(guī)治療；對照組：安慰劑或空白對照+常規(guī)治療。②試驗組：黃芪注射液（劑量、用法及療程不限）+常規(guī)治療；對照組：ACEI/ARB類藥物+常規(guī)治療。③試驗組：黃芪注射液（劑量、用法及療程不限）+常規(guī)治療；對照組：其他活血化瘀藥（不包括黃芪）+常規(guī)治療。常規(guī)治療包括口服降糖藥物、胰島素治療、降壓治療、調脂治療和抗血小板治療；常規(guī)治療均符合中國糖尿病診療指南或美國糖尿病協(xié)會ADA的標準。常規(guī)治療可以使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，也可不用。ACEI藥物如卡托普利、貝那普利等，ARB藥物如纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦等。

1.1.4 療效判定指標 主要指標：①24小時尿白蛋白排泄率（UAER）；②24小時尿蛋白定量；③血肌酐（Scr）；④尿素氮（BUN）；⑤癥狀和體征改善總有效率。次要指標：①甘油三酯（TG）；②總膽固醇（TC）。終點指標：①病死率；②生存質量；③尿毒癥的發(fā)生率；④黃芪注射液的不良反應。

1.2 文獻排除標準 ①非臨床研究、文獻綜述；②一切非隨機對照試驗、病例對照試驗、隊列研究、自身對照試驗；③糖尿病以外其他疾病所致腎損害；Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病以外其他糖尿病所致的腎損害（如：其他特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿?。?；④試驗組使用了常規(guī)治療以外的其他藥物；對照組使用了黃芪或含黃芪的制劑。

1.3 文獻檢索方法與策略

1.3.1 計算機檢索 計算機檢索Cochrane圖書館系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫和臨床試驗注冊庫（2013年第1期）、MEDLINE（1978～2013.01）、EMBASE（1978～2013.01）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989～2013.01），中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（1978～2013.01）、萬方數(shù)據(jù)庫（1989～2013.01）。

1.3.2 手工檢索 檢索相關會議論文、學位論文及所獲文獻的參考文獻。試驗報告中提供的資料不全時與該研究的主要作者或生產廠家聯(lián)系。由兩位研究者獨立審閱文章題目、摘要及全文，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的文章閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。納入的原始研究由兩位評價者分別納入，如產生分歧，則通過討論或第三方評判的方法解決。

1.3.3 檢索策略

1.3.3.1 中文檢索策略

＃1 AB=“黃芪注射液”

＃2 FT=“隨機”

＃3 ＃1 and＃2

＃4 AB=“糖尿病腎病”

＃5 AB=“DN”

＃6 AB=“消渴”

＃7 ＃4 or＃5 or＃6

＃8 ＃3 and＃7

1.3.3.2 英文檢索策略

＃1 ［Title/Abstract］astragalus injection

＃2 ［Title/Abstract］huangqi injection

＃3 ［Title/Abstract］radix astragali injection

＃4 ［Title/Abstract］astragali

＃5 ＃1 or＃2 or＃3 or＃4

＃6 ［Title/Abstract］diabetic nephropathy

＃7 ［Title/Abstract］diabetic kidney disease

＃8 ＃6 or＃7

＃9 ［Text Word］randomly

＃10［Text Word］at random

＃11［Text Word］random＊

＃12＃9 or＃10 or＃11

＃13＃5 and＃8 and＃12

1.4 質量評價與數(shù)據(jù)提取 采用改良的Jadad評分量表（見表1）對文獻質量進行評價。對每個試驗從以下4個方面進行評價：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏、方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，在有失訪或退出時是否采用意向性分析（ITT）。由兩名研究者獨立篩選文獻、評價文獻質量、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，不同意見與第三方討論解決。使用自擬資料提取表提取資料。如果文中信息不全或信息不清楚，設法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。本系統(tǒng)評價只納入Jadad評分≥3分的文獻。

表1 改良的Jadad評分量表

1.5 統(tǒng)計分析

1.5.1 預設亞組 根據(jù)對照組干預措施不同進行分組。

1.5.2 Meta分析 采用Cochrane協(xié)作網提供的Rev Man 4.2.2軟件進行統(tǒng)計分析。根據(jù)資料的類型和評價目的選擇效應量和統(tǒng)計分析方法。計數(shù)資料采用Peto-比值比（Peto OR）分析，并報告95％CI，計量資料采用加權均數(shù)差（WMD）分析，并報告95％CI；當測量單位不同時，則選擇標化均數(shù)差（SMD）分析，并報告95％CI。Meta分析的結果采用森林圖表示，采用χ2檢驗檢驗各研究間的異質性。當P＞0.10，I2≤50％時，采用固定效應模型。當各研究間有統(tǒng)計學異質性，即P＜0.10，I2＞50％時，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。如異質性仍存在，但存在臨床同質性，可進行合并，并應用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。如異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。如亞組只含一項研究，仍采用與Rev Man4.2.2版本分析相同的統(tǒng)計量，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選 按照已擬定的檢索策略進行計算機及手工檢索，初篩出相關文獻480篇（MEDLINE 2篇、EMBASE 0篇、Cochrane Library 4篇、CBM 134篇、CNKI 175篇、萬方151篇、檢索的學位論文8篇、會議論文6篇）。通過閱讀題目、摘要，以及查閱全文，有464篇因研究目的或研究方法與本研究納入標準不符合，或為綜述、基礎研究、同一研究等而被排除，最終納入16篇RCT，均為中文文獻。系統(tǒng)評價文獻篩選和納入流程見圖1。

圖1 系統(tǒng)評價文獻篩選和納入流程

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的方法學質量評價表以及各納入研究特征見表2—3。

2.2.1 研究對象 所納入的16個研究均在中國大陸進行，包括1058例糖尿病腎病患者，其中治療組565例，對照組493例，均為中國人。除2篇文獻［14，17］外，14篇文獻［5-13，15-16，18-20］中都提供了各組男性和女性患者的具體數(shù)據(jù)，男性504例，女性456例；有4個試驗［7，9-10，15］描述納入的是2型糖尿病腎病，1個試驗［13］描述納入的糖尿病腎病包括1型糖尿病10例和2型糖尿病59例，其余11個試驗［5-6，8，11-12，14，16-20］僅提及為糖尿病腎病，未提及糖尿病分型。其中12個試驗［5-7，9-10，12-14，17-20］納入的是早期糖尿病腎病患者；1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者；3個試驗［8，11，16］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。

表2 納入研究的方法學質量評價

表3 各納入研究的特征

2.2.2 干預措施 所納入的16個試驗［5-20］中試驗組干預措施為黃芪注射液靜脈滴注，療程為2～12周，以4周為主。其中，12個試驗［5，7-8，10-11，13-19］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較；3個試驗［6，9，20］為黃芪注射液+常規(guī)降糖治療與單純常規(guī)降糖治療的比較；1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。其中有2個研究［13，19］為黃芪注射液與ACEI類藥物比較中1個研究［19］試驗設計分為卡托普利組、黃芪注射液組2組；1個研究［13］試驗設計分為卡托普利組、黃芪注射液組、黃芪注射液+卡托普利3組，故被納入到聯(lián)合用藥組和有效藥物組各1次。有1個研究［12］試驗設計分為奧扎格雷鈉注射液組、黃芪注射液組、黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液3組，故被納入到聯(lián)合用藥組和有效藥物組各1次。所有納入試驗均以飲食控制和降糖藥物聯(lián)合應用為常規(guī)基礎治療。

2.2.3 結局指標 所納入的16個試驗［5-20］均在治療結束時進行療效評價。有14篇文獻［5-10，12-15，17-20］均采用計量資料，并分別描述了治療前后以下幾項指標的變化，包括：24小時尿白蛋白排泄率、24小時尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮、甘油三酯、總膽固醇。其中2篇文獻［7，17］同時采用了計數(shù)資料（總有效率）來描述DN癥狀的改善情況。另外2個試驗［11，16］只采用了計數(shù)資料（總有效率）來描述DN癥狀的改善情況作為療效判定指標。所納入的16個試驗均無終點指標（如病死率、生存質量、尿毒癥的發(fā)生率等）觀察。

2.2.4 納入研究的質量評價 16個試驗［5-20］中，7個試驗［5-7，9，12，16-17］提及采用了隨機數(shù)字表法，1個試驗［8］提及采用了隨機區(qū)組法，2個試驗［14，20］提及采用了抽簽法，1個試驗［13］提及采用了單純隨機法，5個試驗［10-11，15，18-19］未提出具體的隨機方法（僅有“隨機”字樣）；2個試驗［10-11］提及采用了隨機雙盲法，1個試驗［16］提及采用了單盲法，其余試驗均未提及是否采用盲法；所有試驗均未提及是否采用分配隱藏；5個試驗［10，15-16，18-19］提及退出/失訪，其余試驗均未提及退出/失訪。其中，有4個研究［10，15-16，18］提及無退出病例；1個研究［19］提及有退出病例，但沒有做意向性分析。

2.3 療效分析結果

2.3.1 黃芪注射液組與空白對照組

2.3.1.1 主要指標

2.3.1.1.1 24小時尿白蛋白排泄率（UAER） 有7個試驗［5，6，9，12-14，20］比較了黃芪注射液組與空白對照組對24小時尿白蛋白排泄率的影響。試驗組186例，對照組185例，均為計量資料。其中3個試驗［6，9，20］為黃芪注射液+常規(guī)降糖治療與單純常規(guī)降糖治療的比較；3個試驗［5，13-14］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較；1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。這7個研究［5-6，9，12-14，20］納入的均為早期糖尿病腎病患者。Meta分析結果示：異質性檢驗有顯著性差異（I2=80.7％，P＜0.0001），因為各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行合并，合并結果顯示：［SMD（random）=-1.13，95％CI（-1.65，-0.62），Z=4.31，P＜0.0001］2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，與空白對照組相比，黃芪注射液可以減少早期糖尿病腎病24小時尿白蛋白排泄率，見圖2。

圖2 24小時尿白蛋白排泄率

根據(jù)試驗組干預措施不同進行亞組分析，結果顯示：

①3個試驗［5，13-14］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較。各研究間異質性無統(tǒng)計學意義（I2=1.5％，P=0.36）。Meta分析結果顯示：［SMD=-0.88，95％CI（-1.25，-0.51），Z=4.71，P＜0.00001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②3個試驗［6，9，20］為黃芪注射液+空白對照+常規(guī)降糖治療與空白對照+常規(guī)降糖治療的比較。各研究間異質性有統(tǒng)計學意義（I2=90.7％，P＜0.0001）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果：［SMD（random）=-1.51，95％CI（-2.62，-0.41），Z=2.68，P=0.007］，組間差異有統(tǒng)計學意義。③1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果：［SMD=-0.58，95％CI（-1.12，-0.05），Z=2.14，P=0.03］，組間差異有統(tǒng)計學意義。

相比而言，上述試驗組3種不同干預措施下患者的UAER均下降，但采取第二種干預措施患者的UAER下降趨勢更明顯，見圖3。

圖3 24小時尿白蛋白排泄率亞組分析

2.3.1.1.2 24小時尿蛋白定量 有4個試驗［7-8，15，17］比較了黃芪注射液組與空白對照組對24小時尿蛋白定量的影響。試驗組136例，對照組120例，均為計量資料。4個試驗［7-8，15，17］均為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較。其中2個試驗［7，17］納入的是早期糖尿病腎病患者；1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者；1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。Meta分析結果顯示：異質性檢驗有顯著性差異（I2=95.1％，P＜0.00001），考慮異質性可能與各研究包括不同期的糖尿病腎病患者有關，本研究進行了亞組分析：①2個試驗［7，17］納入的是早期糖尿病腎病患者。各研究間異質性仍有統(tǒng)計學意義（I2=81.8％，P=0.02）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示：［SMD（random）=-2.16，95％CI（-3.20，-1.11），Z=4.04，P＜0.0001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致），Meta分析結果顯示：［SMD=-0.58，95％CI（-1.09，-0.07），Z=2.24，P=0.03］，組間差異有統(tǒng)計學意義。③1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致），Meta分析結果顯示：［SMD=-4.82，95％CI（-5.84，-3.79），Z=9.21，P＜0.00001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。綜合合并結果顯示：［SMD=-2.39，95％CI（-3.87，-0.91），Z=3.16，P=0.002］，2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，與空白對照組相比，黃芪注射液可減少糖尿病腎病的24小時尿蛋白，見圖4。

圖4 24小時尿蛋白定量亞組分析

2.3.1.1.3 24小時尿微量白蛋白 有3個試驗［7，10，18］比較了黃芪注射液組與空白對照組對24小時尿微量白蛋白的影響。試驗組132例，對照組128例，均為計量資料。3個試驗［7，10，18］均為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較。3個試驗［7，10，18］納入的均為早期糖尿病腎病患者。Meta分析結果示：異質性檢驗有顯著性差異：（I2=98.4％，P＜0.00001），因為各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行合并，合并結果示：［SMD（random）=-3.72，95％CI（-6.81，-0.63），Z=2.36，P=0.02］，2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，與空白對照組相比，黃芪注射液可以減少早期糖尿病腎病的24小時尿微量白蛋白，見圖5。

圖5 24小時尿微量白蛋白

2.3.1.1.4 血清肌酐（Scr） 本研究有10個試驗［5，7-9，10，12-13，15，17-18］比較了黃芪注射液組與空白對照組對血清肌酐的影響。試驗組347例，對照組327例，均為計量資料。其中8個試驗［5，7-8，10，13，15，17-18］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較；1個試驗［9］為黃芪注射液+常規(guī)降糖治療與單純常規(guī)降糖治療（常規(guī)治療不服用任何ACEI/ARB類藥物）的比較；1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。其中8個試驗［5，7，9-10，12-13，17-18］納入的是早期糖尿病腎病患者；1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者；1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。Meta分析結果顯示：異質性檢驗有顯著性差異：（I2=85.0％，P＜0.00001），考慮異質性可能與各研究包括不同期的糖尿病腎病患者有關，本研究進行了亞組分析①8個試驗［5，7，9-10，12-13，17-18］納入的是早期糖尿病腎病患者。各研究間異質性有統(tǒng)計學意義（I2=80.6％，P＜0.00001）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示：［WMD（random）=-4.74，95％CI（-8.58，-0.91），Z=2.42，P=0.02］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-24.40，95％CI（-53.96，5.16），Z=1.62，P=0.11］，組間差異無統(tǒng)計學意義。③1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-58.30，95％CI（-83.05，-33.55），Z=4.62，P＜0.00001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。綜合合并結果：［WMD=-6.80，95％CI（-11.37，-2.24），Z=2.92，P=0.004］，2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，與空白對照組相比，黃芪注射液可以降低早期糖尿病腎病的血清肌酐，但是黃芪注射液不能降低臨床期和晚期糖尿病腎病患者血清肌酐，見圖6。

圖6 不同期糖尿病腎病患者血清肌酐亞組分析

根據(jù)試驗組干預措施不同進行亞組分析：①8個試驗［5，7-8，10，13，15，17-18］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較。各研究間異質性有統(tǒng)計學意義（I2=83.4％，P＜0.00001）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示：［WMD（random）=-6.28，95％CI（-11.52，-1.05），Z=2.35，P=0.02］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②1個試驗［9］為黃芪注射液+空白對照+常規(guī)降糖治療與空白對照+常規(guī)降糖治療的比較。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-3.90，95％CI（-10.85，3.05），Z=1.10，P=0.27］，組間差異無統(tǒng)計學意義。③1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-11.00，95％CI（-16.26，-5.74），Z=4.10，P＜0.0001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。相比而言，B組的Scr下降不明顯，A組、C組的Scr均下降，但C組的Scr下降趨勢更明顯，見圖7。

圖7 試驗組不同干預措施患者血清肌酐亞組分析

2.3.1.1.5 血尿素氮（BUN） 本研究有10個試驗［5，7-10，12-13，15，17-18］比較了黃芪注射液組與空白對照組對血尿素氮的影響。試驗組347例，對照組327例，均為計量資料。其中8個試驗［5，7-8，10，13，15，17-18］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較；1個試驗［9］為黃芪注射液+常規(guī)降糖治療與單純常規(guī)降糖治療（常規(guī)治療不服用任何ACEI/ARB類藥物）的比較；1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。其中8個試驗［5，7，9-10，12-13，17-18］納入的是早期糖尿病腎病患者；1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者；1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。Meta分析結果顯示：異質性檢驗有顯著性差異：（I2=89.8％，P＜0.00001），考慮異質性可能與各研究包括不同期的糖尿病腎病患者有關，本研究進行了亞組分析：①8個試驗［5，7，9-10，12-13，17-18］納入的是早期糖尿病腎病患者。各研究間異質性仍有統(tǒng)計學意義（I2=85.0％，P＜0.00001）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示：［WMD（random）=-0.82，95％CI（-1.51，-0.12），Z=2.31，P=0.02］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②1個試驗［15］納入的是2型糖尿病臨床期和晚期糖尿病腎病患者。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-1.70，95％CI（-3.15，-0.25），Z=2.30，P=0.02］，組間差異有統(tǒng)計學意義。③1個試驗［8］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-3.70，95％CI（-4.57，-2.83），Z=8.37，P＜0.00001］，組間差異有統(tǒng)計學意義。綜合合并結果顯示：［WMD=-1.24，95％CI（-2.03，-0.45），Z=3.09，P=0.002］，2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，與空白對照組相比，黃芪注射液可以降低糖尿病腎病患者的血尿素氮，見圖8。

圖8 不同期糖尿病腎病患者血尿素氮亞組分析

根據(jù)試驗組干預措施不同進行亞組分析：①8個試驗［5，7-8，10，13，15，17-18］為黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療與ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療的比較。各研究間異質性有統(tǒng)計學意義（I2=90.8％，P＜0.00001）。由于各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用隨機效應模型進行效應量合并。Meta分析結果顯示：［WMD（random）=-1.51，95％CI（-2.52，-0.51），Z=2.96，P=0.003］，組間差異有統(tǒng)計學意義。②1個試驗［9］為黃芪注射液+空白對照+常規(guī)降糖治療與空白對照+常規(guī)降糖治療的比較。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=0.20，95％CI（-0.54，0.94），Z=0.53，P=0.59］，組間差異無統(tǒng)計學意義。③1個試驗［12］為黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療與奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療的比較。試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），Meta分析結果顯示：［WMD=-1.00，95％CI（-1.55，-0.45），Z=3.56，P=0.0004］，組間差異有統(tǒng)計學意義。相比而言，B組的BUN下降不明顯，A組、C組的BUN均下降，但A組的BUN下降趨勢更明顯，見圖9。

圖9 試驗組不同干預措施患者血尿素氮亞組分析

2.3.1.1.6 總有效率 有4個試驗［7，11，16-17］比較了黃芪注射液組與空白對照組對總有效率的影響。試驗組134例，對照組120例，均為計數(shù)資料。4個試驗［7，11，16-17］均為黃芪注射液+ACEI+常規(guī)降糖治療與ACEI+常規(guī)降糖治療的比較。其中2個試驗［7，17］納入的是早期糖尿病腎病患者；2個試驗［11，16］僅描述納入的是糖尿病腎病患者，沒有具體分期。Meta分析結果顯示：各研究間的異質性無統(tǒng)計學意義（I2=0％，P=0.74），因為各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程基線情況等在2組間基本一致），故采用固定效應模型進行合并，合并結果：［Peto OR=5.40，95％CI（2.92，9.99），Z=5.37，P＜0.00001］，2組差異有統(tǒng)計學意義。因此，黃芪注射液組治療糖尿病腎病的總有效率是空白對照組總有效率的5.4倍，黃芪注射液可以改善糖尿病腎病患者癥狀和體征的總有效率，見圖10。

圖10 總有效率

2.3.1.2 次要指標 黃芪注射液組與空白對照組次要指標療效比較結果見表4。

2.3.2 療效比較 黃芪注射液組與其他藥物組的療效比較，結果見表5。

表4 黃芪注射液組與空白對照組次要指標療效比較

表5 黃芪注射液組與其他藥物組療效比較

2.3.3 嚴重不良反應發(fā)生率 納入的16個試驗中，有9個試驗［9-10，12-13，15，17-20］提及不良反應，其中有5個試驗［9-10，13，17，20］提及黃芪注射液治療期間未見明顯不良反應或未見毒副反應；有3個試驗［12，15，18］報道用藥后出現(xiàn)不良反應，但并未明確指出由哪一種藥物引起。其中孫志剛等［12］的試驗報道用藥后輕度頭暈2例、心慌1例。王路寧等［15］的試驗報道治療期間對照組1例、試驗組2例出現(xiàn)輕度血管性水腫，未停藥自行消退；對照組6例、試驗組7例出現(xiàn)血肌酐（Scr）比原值升高30％，繼續(xù)用藥后逐漸下降。邱明生試驗［18］報道2組患者治療期間有5例發(fā)生頭暈，4例發(fā)生頭痛，2例發(fā)生干咳，2例發(fā)生血肌配升高，1例發(fā)生血鉀升高。其余8個試驗［5-8，11，14，16，19］均未提及黃芪注射液的不良反應問題。因此，本系統(tǒng)評價未能進行黃芪注射液致嚴重不良反應發(fā)生率的比較。

2.3.4 敏感性分析 ①排除隨機分配方法不清楚以及分配隱藏不完全的試驗進行分析：由于納入的16個試驗［5-20］的方法學質量均較差，且分配隱藏均不清楚，僅有2個高質量試驗［10，16］，故無法進行高質量研究的敏感性分析；②排除未采用盲法評價療效的試驗進行分析：由于16個試驗［5-20］中有2個試驗［10-11］陳述采用了隨機雙盲法，有1個試驗［16］陳述采用了單盲法，且均未具體描述盲法的實施方案。其他均未提及盲法，故本系統(tǒng)評價無法進行排除未采用盲法的臨床試驗的敏感性分析。

2.3.5 發(fā)表偏倚評估 對涉及比較黃芪注射液組與空白對照組對糖尿病腎病患者血尿素氮（BUN）影響的10個試驗［5，7-10，12-13，15，17-18］進行了“漏斗圖”分析，以了解有無發(fā)表偏倚。漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發(fā)表，見圖11。

圖11 漏斗圖

3 討論

中國2型糖尿病防治指南（2010年版）中提及：2001年國內住院患者回顧分析顯示2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7％。據(jù)文獻報道，約有22％～50％的微量白蛋白尿期的DN患者在5～10年發(fā)展至臨床蛋白尿［21］。Mogensen根據(jù)病程及病理生理演變過程將糖尿病腎臟改變分為5期：I期：腎小球高濾過期；Ⅱ期：正常白蛋白尿期；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期（微量白蛋白尿期）；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期（顯性糖尿病腎病期）；Ⅴ期：腎功能衰竭期。尿蛋白的出現(xiàn)是腎損傷的一個重要標志。

本系統(tǒng)評價（systematic review）共收集了16個（共1 058例患者）符合預先制定的納入標準且Jadad評分≥3分的已發(fā)表的有關黃芪注射液治療糖尿病腎病的隨機和半隨機臨床試驗。由于16個試驗中對照組的干預措施不同，本研究將納入的試驗分成3組進行比較：黃芪注射液組與空白對照組，黃芪注射液組與卡托普利組，黃芪注射液組與奧扎格雷鈉組。

3.1 本系統(tǒng)評價結果 （1）與空白對照組相比，黃芪注射液可降低DN的24小時尿蛋白、血尿素氮、甘油三酯，并且可改善DN患者癥狀和體征的總有效率。⑵與空白對照組相比，黃芪注射液可以降低早期DN的24小時尿白蛋白排泄率、24小時尿蛋白、血清肌酐、血尿素氮、甘油三酯、總膽固醇，但不能降低臨床期和晚期DN血清肌酐和總膽固醇。（3）小樣本、低質量的研究顯示：黃芪注射液降低早期DN的24小時尿白蛋白排泄率、血清肌酐、血尿素氮的療效與卡托普利相似；黃芪注射液降低早期DN的24小時尿白蛋白排泄率、血尿素氮的療效與奧扎格雷鈉注射液相似，但降低早期DN血清肌酐的療效不如奧扎格雷鈉注射液。由于納入試驗數(shù)量有限、樣本含量小、且方法學質量低下，因此現(xiàn)有證據(jù)尚不能認為黃芪注射液的療效優(yōu)于ACEI類藥物；也不能認為奧扎格雷鈉注射液的療效優(yōu)于黃芪注射液。需要進行高質量的大樣本、隨機雙盲對照試驗進一步證實。⑷根據(jù)試驗組干預措施不同將試驗組又分為3組。A組：黃芪注射液+ACEI/ARB+常規(guī)降糖治療組，B組：黃芪注射液+空白對照+常規(guī)降糖治療組，C組：黃芪注射液+奧扎格雷鈉注射液+常規(guī)降糖治療組。相比而言，①A、B、C 3組的UAER均下降，但B組的UAER下降趨勢更明顯。②B組的Scr、BUN下降不明顯，A組、C組的Scr、BUN均下降，但C組的Scr下降趨勢更明顯，而A組的BUN下降趨勢更明顯。（5）黃芪注射液的不良反應及安全性評價納入的16個試驗中，有5個試驗［9-10，13，17，20］提及黃芪注射液治療期間未見明顯不良反應或未見毒副反應；有3個試驗［12，15，18］報道用藥后出現(xiàn)不良反應，但并未明確指出是哪一種藥物的副作用。其余8個試驗［5-8，11，14，16，19］均未提及黃芪注射液的不良反應問題。由于本系統(tǒng)評價納入試驗療程較短，且對不良反應的報告不規(guī)范，因此，本系統(tǒng)評價未能進行黃芪注射液致嚴重不良反應發(fā)生率的比較。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)尚不能對黃芪注射液治療的安全性得出確切結論。

3.2 納入文獻存在的問題 ①方法學質量低下：應用改良的Jadad評分評價文獻質量：3分的有14篇，4分的有2篇。雖然大多數(shù)研究描述了具體的隨機分配方法，但是均未描述隨機分配方案的隱藏及實施。16個試驗［5-20］中，7個試驗［5-7，9，12，16-17］提及采用了隨機數(shù)字表法，1個試驗［8］提及采用了隨機區(qū)組法，2個試驗［14，20］提及采用抽簽法，1個試驗［13］提及采用單純隨機法，5個試驗［10-11，15，18-19］均未提出具體的隨機方法（僅有“隨機”字樣）。絕大多數(shù)研究未采用盲法。2個試驗［10-11］提及采用隨機雙盲法，1個試驗［16］提及采用單盲法，其余試驗均未提及是否采用盲法。5個試驗［10，15-16，18-19］提及退出/失訪，其余試驗均未提及退出/失訪。其中，有4個研究［10，15-16，18］提及無退出病例；1個研究［19］提及有退出病例，但沒有做意向性分析。因此，存在實施偏倚和測量偏倚度可能性，也存在選擇性偏倚的可能性。②樣本含量小：本系統(tǒng)評價納入的均為小樣本隨機或半隨機對照試驗，各組納入分析的例數(shù)最大為60，最小為12。樣本含量小，沒有多中心、大樣本的研究，使產生偏倚和誤差的機會增加。③缺乏終點指標觀察：所納入的16個試驗均多采用中間指標（如腎功能、血脂等）觀察臨床療效，缺乏臨床相關的長期隨訪結局即終點指標（如病死率，生存質量、尿毒癥的發(fā)生率等）觀察，無法判斷整體療效和遠期療效。④對不良反應的報告不規(guī)范，且部分研究沒有報告毒副反應。納入的16個試驗中，雖然有9個試驗［9-10，12-13，15，17-20］提及不良反應，但是只有5個試驗［9-10，13，17，20］提及黃芪注射液治療期間未見明顯不良反應或未見毒副反應；另有3個試驗［12，15，18］報道用藥后出現(xiàn)不良反應，但并未明確指出是哪一種藥物的副作用。其余8個試驗［5-8，11，14，16，19］均未提及黃芪注射液的不良反應問題。⑤“漏斗圖”顯示不對稱分布提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發(fā)表，也可能與試驗組及對照組采用的藥物種類、劑量、療程不同，及試驗樣本量偏小等有關。

因此，雖然現(xiàn)有證據(jù)尚不足以推薦臨床常規(guī)應用黃芪注射液治療糖尿病腎病，但在DN早期及早應用黃芪注射液或與其他療法聯(lián)合應用有可能成為一種相對安全和有效的治療方法，有待進一步研究。提示今后黃芪注射液治療糖尿病腎病臨床試驗的方法學有待提高，應進行高質量的大樣本、隨機雙盲對照試驗，延長觀察時間，建立終點指標觀察，規(guī)范報告不良反應；重視陰性結果的報告以明確黃芪注射液治療糖尿病腎病的確切療效。

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Systematic Review of the Effectiveness and Safety of HuangQi Injection in Treating Diabetic Nephropathy

REN Fang1，2，XU Houqian1△
1 Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；2 Department of Internal Medicine in Jinchang Municipal the First People′s Hospital

Objective：To assess the effectiveness and safety of HuangQi injection in treating diabetic nephropathy（DN）systematically.Methods：The papers about randomized or semi-randomized controlled trials（RCT）of HuangQi injection in treating DN were collected and searched in Cochrane library clinical controlled trials database，MEDLINE，EMBASE，CNKI，CBM，WangFang database，as well as related conference papers， dissertations and the reference in the obtained literature.Two investigators chose the trials and drew the informations indenpedently，the quality of the included studies was evaluated with modified Jadad rating scale，Meta analysis was performed with software Rev Man 4.2.2.Results：Altogether 16 RCTs were included and there were 1058 patients.Most of trial methodologies were of lower quality and with small sample size.“Funnel plots”were not equally distributed，which suggested that publication bias might be existed（it showed that trial with negative results might not be published）and the qualities of trial methodologies were lower.The results of Meta analysis showed：①compared with blank control group，HuangQi injection could reduce 24 hours urinary protein，blood urea nitrogen（BUN）and glycerin trilaurate（TG）of DN patients，and improve total effective rates of body signs and symptom of DN patients；②compared with blank control group，HuangQi injection could decrease 24 hours urine albumin excretion rate（UAER），24 hours urinary protein，serum creatinine（Scr），BUN，TG and total cholesterol（TC）of DN patientsatearlystage，but it couldn’t lowerScr and TC of DN patients at clinical stage and advanced stage；③HuangQiinjection presented similar effects to captopril in decreasing 24 hours UAER，Scr and BUN of DN patients at early stage；it also was similar to sodium ozagrel injection in lowering 24 hours UAER and BUN of DN patients at early stage，but it showed less effects in decreasing Scr of DN patients at early stage as sodium ozagrel injection.There was no severe adverse reaction during the treatment.Conclusion：HuangQi injection might be a kind of drug which is relatively safe and effective in treating early DN.Due to low methodological quality of included trial and the might existing publication bias，the evidence is not strong enough，therefore，randomized double-blind controlled trials of high quality large sample are needed to be proved further.

diabetic nephropathy；HuangQi injection；randomized controlled trial；systematic review；Meta analysis

R587.1

A

1004-6852（2014）01-0077-14

2013-06-17

任芳（1982—），女，碩士學位，主治醫(yī)師。研究方向：內分泌疾病的中西醫(yī)結合治療。

△通訊作者：徐厚謙（1960—），男，碩士研究生導師，教授。研究方向：高校教學和心血管疾病的中醫(yī)藥防治。