2型糖尿病血尿酸濃度與未來出現(xiàn)腎病終點的非干預(yù)性觀察性研究

孫小蒙 王瑩瑩 劉 暢 馮建萍 徐 援 楊金奎*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020)

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的合并癥之一，起病隱匿，早期無特殊臨床表現(xiàn)，而糖尿病腎病一旦進入臨床蛋白尿期，其病情多不可逆轉(zhuǎn)。有研究［1］表明糖尿病患者高尿酸血癥的發(fā)病率高于正常人群，原因與胰島素抵抗、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高脂血癥等代謝紊亂有關(guān)。本研究通過比較不同血尿酸控制水平的2型糖尿病患者的腎功能，探討在正常白蛋白尿和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，血尿酸對腎功能的影響。并對腎功能良好的2型糖尿病患者進行2～10年的隨訪，監(jiān)測其血尿酸濃度及腎功能下降的情況，進行隊列研究。通過生存分析，明確血尿酸(serum uric acid，SUA)控制濃度對糖尿病腎病早期出現(xiàn)腎功能下降的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2002年4月至2012年2月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者，篩選其中尿蛋白排泄率(urinary protein excretion rate，UAER)＜200 μg/min的2型糖尿病患者共512人。其中，男性274人，女性238人。2型糖尿病診斷符合2006年WHO修訂的糖尿病診斷標準［2］。排除標準:①1型糖尿病患者;②存在糖尿病急性合并癥、感染等應(yīng)激情況的患者;③同時患有糖尿病以外原因的慢性腎臟疾病、肝臟疾病、痛風(fēng);④存在慢性胰腺炎、垂體瘤、庫欣綜合征等影響血糖的疾病病史;⑤存在腫瘤、營養(yǎng)不良、貧血等全身疾病;⑥存在大量白蛋白尿，即UAER＞200 μg/min的患者。本研究方案已經(jīng)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會批準，每位入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及病史的采集

記錄包括患者姓名、性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、煙酒史。測量患者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍。計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及腰臀比(waist hip ratio，WHR)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/［身高(m)］2，腰臀比(WHR)= 腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2 生化指標

受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采靜脈血3 h內(nèi)分離血清，使用美國Beckman Coulter自動生化分析儀，測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝功能、血漿肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸等其他生化指標。使用美國BIO-RAD的儀器用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。應(yīng)用免疫比濁法測定8 h尿微量白蛋白排泄率。根據(jù)目前推薦的MDRD簡化公式:估算腎小球濾過率〔(glomerular filtration rate，eGFR=186×SCr×年齡×0.742(女性)〕。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理，符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標準差)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)±四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗。eGFR水平的多因素分析采用多元逐步回歸分析法。生存資料采用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本數(shù)據(jù)分析

本研究共涉及的512例2型糖尿病患者，其中正常白蛋白尿(UAER＜20 μg/min)患者410例，微量蛋白尿(20 μg/min＜UAER ＜200 μg/min)患者 112 例。其中男性274人，女性238人，患者年齡(58.25±10.69)歲，糖尿病病程(11.02±7.31)年。入組時eGFR 為(99.58 ± 23.45)mL·min－1·1.73 m－2，血尿酸濃度(308.59±74.83)μmol/L。

2.2 危險因素分析

將患者分別按照年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血紅蛋白(hemoglobin，HBG)、血尿酸(SUA)濃度，比較2組患者腎小球濾過率。年齡＜60歲組患者，患者病程小于10年組患者，BMI小于24組患者，HGB濃度小于130g/L組患者。其差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、P=0.000、P=0.020、P=0.008)。

2.3 血尿酸濃度對腎小球濾過率影響的分析

2.3.1 按照血尿酸濃度分組患者基本資料比較

按照血尿酸(SUA)濃度分為2組，分別為SUA＜250 μmol/L組和 SUA ＞250 μmol/L組。2組患者基本資料進行比較，SUA＜250 μmol/L組的患者eGFR、HDL-C濃度更高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000、P=0.002)。SUA ＞ 250 μmol/L 組的患者BMI、TG 濃度更高(P ＜0.000、P ＜0.03)，男性人數(shù)更多差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，詳見表1。

按照血尿酸(SUA)濃度分為2組，SUA＜250 μmol/L組和SUA＞250 μmol/L組。兩組患者基本資料進行比較，SUA＜250 μmol/L組eGFR、HDL-C高于SUA ＞250 μmol/L 組(P=0.000、P=0.002)。SUA ＞250 μmol/L 組 BMI、TG 濃度高于 SUA ＜ 250 μmol/L組(P=0.000、P ＜0.03)，SUA ＞250 μmol/L 組男性比例高于 SUA ＜250 μmol/L 組(P=0.000，表1)。

2.4 eGFR相關(guān)因素的多元回歸分析

以eGFR水平為因變量進行多因素回歸分析，結(jié)果顯示在校正了血糖、血脂、性別因素后，年齡、血尿酸濃度、病程、BMI均與eGFR成負相關(guān)(t=－10.950，P＜0.000;t= －8.386，P＜0.000;t= －2.824，P＜0.006;t=－2.374，P＜0.018);HGB與eGFR成正相關(guān)(R2=0.344，t=2.219，P=0.027)，詳見表2。

表1 按尿酸濃度分組患者基本資料比較Tab.1 Basic data of the patients divided into 2 groups by uric acid levels

表2 以eGFR水平為因變量進行多因素回歸分析Tab.2 Results of multifactor regression analyses using eGFR as dependent variable

2.4 生存分析研究

全體患者共512例，入組時eGFR為(99.58±23.45)mL·min－1·1.73 m－2)。隨訪時間 2 ～10年，隨訪終點的 eGFR為(90.65±30.18)mL·min－1·1.73 m－2。共有41名患者出現(xiàn)腎功能下降，即eGFR ＜60 mL·min－1·1.73 m－2，終點事件發(fā)生率為8.8%。將患者首次住院的時間作為研究起點，將之后的每次住院及隨訪視為隨訪時間。將終點事件定義為患者出現(xiàn)腎功能下降，即腎小球濾過率eGFR＜60 mL·min－1·1.73 m－2。并就終點事件分別進行生存分析。在研究終點時出現(xiàn)終點事件的患者，其生存時間定義為隨訪中首次觀察到終點事件的時間為準。此類生存時間的數(shù)據(jù)為完全數(shù)據(jù)。在研究終點時仍未出現(xiàn)終點事件的患者，其生存時間定義為最后一次隨訪的時間，即研究終點的時間。此類生存時間的數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)。以生存時間為橫坐標，終點事件的發(fā)生率為縱坐標繪制生存曲線，以血尿酸濃度分組比較2組的生存曲線。

2.4.1 以血尿酸濃度分組的生存曲線

選取入組時eGFR均＞70 mL·min－1·1.73 m－2的患者共466名，進行隨訪。按照患者血尿酸濃度分為SUA ＜250 μmol/L 和 SUA ＞250 μmol/L 組，繪制生存曲線。結(jié)果血尿酸濃度低組，其出現(xiàn)腎功能下降的概率更低，生存時間更長，2者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，詳見圖1。

圖1 起始eGFR＞70 mL·min－1·1.73 m－2組生存曲線Fig.1 Survival curve of eGF ＞70 mL·min－1·1.73 m－2group

2.4.2 血尿酸正常范圍內(nèi)分組比較腎小球濾過率情況

在進入隊列研究的患者中，入組時腎小球濾過率eGFR ＞70 mL·min－1·1.73 m－2患者共466例中，選取男性SUA＜416 μmol/L的患者228例，女性血尿酸小于357 μmol/L的患者189例，共417例患者進行進一步分析。將患者按照血尿酸濃度分為SUA＜250 μmol/L組和 SUA＞250 μmol/L組，繪制生存曲線。SUA ＜250 μmol/L 組和 SUA ＞250 μmol/L 組相比，血尿酸濃度低組，其出現(xiàn)腎功能下降的概率更低，生存時間更長，2者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)，詳見圖2。

圖2 正常血尿酸范圍內(nèi)且eGFR＞70 mL·min－1·1.73 m－2組生存曲線Fig.2 Survival curve of eGFR ＞70 mL·min－1·1.73 m－2 group within the scope of normal SUA

3 討論

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，大部分經(jīng)腎臟排出，嘌呤核酸和嘌呤經(jīng)過水解脫氨和氧化作用生成尿酸，如果嘌呤代謝增強、尿酸生成過多、腎臟排泄能力下降，就造成尿酸蓄積，出現(xiàn)高尿酸血癥。目前糖尿病合并高尿酸血癥，有研究［3-4］顯示，其腎臟損傷是雙重的，一方面微血管病變導(dǎo)致糖尿病性腎小球硬化，GFR逐漸下降，尿酸排泄減少，另一方面高尿酸血癥可引起尿酸鹽結(jié)晶在腎臟沉積及內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致腎間質(zhì)炎性反應(yīng)以及血管受損，腎功能進一步下降。尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，其風(fēng)險甚至高于尿蛋白量。

經(jīng)典的殘余腎模型(remnant kidney)中［5］，使用尿酸酶抑制劑導(dǎo)致小鼠血尿酸輕度升高，引起血清肌酐顯著上升，組織學(xué)有明顯的腎小球硬化和間質(zhì)纖維化改變。在環(huán)孢素腎毒性模型(cyclosporine nephrotoxicity)［6］以及血管緊張素II介導(dǎo)的腎病模型中，均可觀察到相似的結(jié)果。這些模型中，一旦停止使用氧化酶抑制劑，降低血尿酸濃度，便可減輕腎損傷，但若不改善高尿酸血癥，僅僅使用噻嗪類利尿劑降低血壓，腎功能損害仍將進一步發(fā)展。Kosugi等［7］發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠服用別嘌呤醇后，不但血尿酸濃度下降，UAER也有改善，他們認為血尿酸濃度升高，體內(nèi)細胞內(nèi)黏附分子－1(ICAM-1)表達增加，炎性反應(yīng)細胞增多，血管內(nèi)皮功能受到損傷。研究［8-9］證實血管內(nèi)皮功能一旦出現(xiàn)障礙，腎小球入球小動脈自身舒縮功能失調(diào)，腎小球內(nèi)壓升高，最終引起腎小球高灌注等早期病理、生理改變。動物模型研究［10］還顯示，小動脈病變加重腎小球缺血、缺氧，并且削弱了原有的腎損傷代償機制，最終導(dǎo)致腎功能受損。同時，血尿酸濃度升高可以刺激細胞因子產(chǎn)生，損害血管內(nèi)皮細胞，激活腎小球旁細胞腎素表達及抑制致密斑NOS的表達。在對于1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸濃度與糖尿病腎病的發(fā)生及腎小球濾過率下降相關(guān)。尿酸對腎臟的損害不僅僅限于腎小管間質(zhì)病變，也可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細胞紊亂以及腎臟血管收縮缺血導(dǎo)致腎臟病。有實驗［11］顯示清除體內(nèi)氧自由基或阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)均可減輕腎血管、腎小球損害。Mazzali等［9］和 Ohnaka 等［12］研究結(jié)果顯示，在實驗大鼠模型中腎損傷機制包括兩方面:一方面高尿酸導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能紊亂、RAAS系統(tǒng)激活。另一方面高尿酸誘導(dǎo)入球小動脈平滑肌細胞增生、肥大及炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致入球小動脈不可逆性缺血壞死。有動物實驗［13-14］結(jié)果顯示，血尿酸升高可以誘導(dǎo)腎小球球旁細胞腎素的表達增加，并抑制致密斑一氧化氮合酶的表達，同時升高的血尿酸還可以損傷血管內(nèi)皮功能，刺激白細胞產(chǎn)生細胞因子，血管平滑肌細胞產(chǎn)生趨化因子，最終高尿酸血癥的大鼠發(fā)生腎小球高壓、腎小球肥大、腎小球硬化和白蛋白尿。動物實驗研究結(jié)果顯示高尿酸血癥引起的腎臟組織病理學(xué)改變與人類糖尿病腎病所見的腎臟病變有共同之處。

2個關(guān)于1型糖尿病的臨床試驗［15-16］結(jié)果均顯示，在1型糖尿病的發(fā)展過程中，血尿酸與晚期出現(xiàn)大量蛋白尿的獨立相關(guān)，因而推斷出，血尿酸參與糖尿病的微血管病變發(fā)生機制。同時，Rosolowsky等［17］的研究結(jié)果顯示，正常高限的血尿酸濃度與1型糖尿病的腎功能損傷相關(guān)。在Ficociello等［18］的一項隊列研究中結(jié)果顯示，在1型糖尿病患者中，早期腎小球濾過率下降的風(fēng)險和血尿酸濃度有顯著的劑量依賴關(guān)系。這些結(jié)論與本研究結(jié)果一致。有前瞻性研究［19］證實，在慢性腎功能不全的患者中降低SUA濃度可以明顯減緩腎功能的進展速度。

糖尿病腎病，是不同的影響因素相互作用的結(jié)果，可能涉及基因易感性，代謝異常、血液動力學(xué)改變，生長因子以及細胞因子等，他們都在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。然而糖尿病腎病復(fù)雜的發(fā)病機制目前仍然沒有全部闡明。

對于糖尿病腎病的防治目前主要在于控制血糖、血壓，阻斷RAS系統(tǒng)，使用降脂藥物。使用這種全方面的治療手段，糖尿病腎病的發(fā)生和進展可以被延緩，但是不能完全的阻止或治愈，因此我們急需新的治療手段和方法。一個針對2型糖尿病患者的雙盲對照研究［20］發(fā)現(xiàn)，為期4個月的低劑量別嘌呤醇治療可以降低蛋白尿的嚴重程度。此實驗中，別嘌呤醇可以很好地發(fā)揮作用，有20名患者的血尿酸和尿蛋白均有下降，其中尿蛋白下降顯著，在4個月的別嘌呤醇治療期間從1 756 mg/24 h下降到1 011 mg/24 h。同時，一個隨機雙盲交叉對照研究［21］顯示，在30個新發(fā)高血壓患者為期8周的觀察中，對比使用安慰劑，使用別嘌呤醇的患者血壓明顯降低。由此可見，降低血尿酸濃度，有可能成為一個新的治療方法。當(dāng)然，這些發(fā)現(xiàn)尚需要更進一步的實驗去證實。

本研究結(jié)果顯示，高齡、長病程、高BMI、高血尿酸濃度均是糖尿病腎病發(fā)生的重要危險因素。同時，高尿酸組的男性多于女性，BMI更高，舒張壓更高，紅細胞及血紅蛋白更高，三酰甘油濃度更高，HDL-C濃度更低，腎小球濾過率更低，以上差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)血尿酸濃度分組，結(jié)果顯示，血尿酸濃度越低，其eGFR濃度越高，腎功能越好。本研究多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡、血尿酸濃度、BMI均與eGFR濃度成負相關(guān)，HGB濃度與eGFR濃度成正相關(guān)，校正年齡、病程、HbA1C后，SUA與eGFR仍高度相關(guān)。同時，本研究是目前國內(nèi)首次針對血尿酸水平對早期腎功能影響的前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示正常高限的血尿酸濃度組比較低濃度的血尿酸組更容易出現(xiàn)糖尿病腎病，其腎功能下降的概率更高，生存時間更短。

無論是動物實驗［22］還是糖尿病患者的研究［23］都顯示，在糖尿病腎病的發(fā)生和進展過程中血尿酸濃度可能成為一個新穎的而且重要的指標或預(yù)測因子。由于糖尿病腎病與心血管疾病的發(fā)病率和病死率高度相關(guān)，而且蛋白尿更多的是反映包括腎小球病變和視網(wǎng)膜病變，以及大血管的血管內(nèi)膜在內(nèi)的普遍的血管病變，因此，血尿酸很有可能成為一個新興的指標，作為2型糖尿病患者的微血管和大血管之間的普遍的聯(lián)系。更重要的是，在血尿酸濃度和糖尿病腎病之間的因果關(guān)系學(xué)要通過充分而有力的隨機對照研究去證實。通過應(yīng)用降低血尿酸藥物的治療，需要充分的評估降尿酸治療的效果和不良反應(yīng)。因此大規(guī)模的長期的降尿酸藥物治療的研究是十分必要的。

綜上所述，將血尿酸控制在正常范圍內(nèi)的低值(SUA＜250 μmol/L)可以有效降低2型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生率。血尿酸可以作為糖尿病腎病的危險因子和預(yù)測因子。因此測定DM患者血尿酸濃度對DN早期腎損傷病情判斷具有十分重要的臨床意義。因此，預(yù)防2型糖尿病血管合并癥的發(fā)生，除了降糖、降壓、降脂外，積極治療高尿酸血癥極其重要。同時說明在2型糖尿病患者檢測血尿酸的值是有臨床意義的。

［1］鹿斌，董雪，楊葉虹，等.上海市中心城區(qū)成2型糖尿病患者高尿酸血癥患病率及其相關(guān)危險因素分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2006，13(2):243-245.

［2］袁昌道.早期糖尿病腎病與血尿酸的關(guān)系［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15(11):1705-1706.

［3］Roncal C A，Mu W，Croker B，et al.Effect of elevated serum uric acid on cisplatin-induced acute renal failure［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，292(1):116-122.

［4］錢蕓娟，郝文科.高尿酸血癥對腎損害的防治［J/CD］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2008，2:397-401.

［5］Sanch ez-Lozada L G，Apia E S，Jherrera-Acosta J.Mild hyperuricemia increases arteiolopathy inducing renal cortical ischemia in 5/6 nephrectomy rats［J］.J Am Soc Nephrol，2003，13(12):2888-2897.

［6］Mazzali M，Hughes J，Kim Y G，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in therat by a novel crystal-independent mechanism ［J］.Hypertension，2001，38(5):1101-1106.

［7］Kosugi T，Nakayama T，Heinig M，et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(12):F481-F488.

［8］Corry DB，Eslami P，Yamamoto K，et al.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system［J］.J Hypertens，2008，26(2):269-275.

［9］Mazzali M，Kanellis J，HanL，et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure independent mechanism ［J］.Am J Physiol Renal Physiol 2002，282(7):F991-F997.

［10］Hovind P，Rossing P，Tarniw L，et al.Serum uric avid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study［J］.Diabetes，2009，58(7):1668-1671

［11］Sanchez-Lozada L G，Tapia E，Soto V，et al.Effect of febuxostaton the progression of renal d isease in 5/6 neph rectomy rats with and without hyperuricemia［J］.Nephron Physiol，2008，108(1):69-78.

［12］Mazzali M，Kanellis J，Han L，et al.Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism ［J］.Am J Phyiol Renal Physiol，2002，282(7):991-997.

［12］Ohnaka K，Numaguchi K，Yamakawa T，et al.Induction of cy-clooxygenase 2 by angiotension in cultured rat vascular smooth muscle cells［J］.Hypertension，2000，35(1):68-75.

［13］Kang D H，Nakagawa T，F(xiàn)eng L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(12):2888.

［14］Nakagawa T，Mazzali M，Kang D H，et al.Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat［J］.Am J Nephrol，2003，23(1):2.

［15］Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study［J］.Diabetes，2009，58(7):1668-1671.

［16］Jalal D I，Rivard C J，Johnson R J，et al.Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes:findings from the coronary artery calcification in type 1 diabetes study［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(6):1865-1869.

［17］Rosolowsky E T，F(xiàn)icociello L H，Maselli N J，et al.Highnormal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(3):706-713.

［18］Ficociello L H，Rosolowsky E T，Niewczas M A，et al.，High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes:results of a 6-year follow-up［J］. DiabetesCare，2010，33(6):1337-1343.

［19］Siu Y P，Leung K T，Tong M K，et a1.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid leve1［J］.Am J Kidney Dis，2006，47(1):51-59.

［20］Momeni A，Shahidi S，Seirafian S，et al.Effect of allopurinol in decreasing proteinuria in type 2 diabetic patients［J］.Iran J Kidney Dis，2010，4:128-132.

［21］Feig D I，Soletsky B，Johnson R J.Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension:a randomized trial［J］.JAMA，2008，300:924-932.

［22］李淑梅.糖尿病腎病的治療研究進展［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14(7):1099-1101.

［23］劉桂麗，傅铦.老年糖尿病腎病109例臨床分析［J］.臨床誤診誤治，2010，23(10):54-55.