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    AIDS合并新型隱球菌腦膜炎2種治療方案的療效比較

    2014-04-28 01:53:58伍秋云盧祥嬋黃愛(ài)春何華偉韋柳迎阮光靖朱慶東謝志滿
    傳染病信息 2014年1期
    關(guān)鍵詞:兩性霉素墨汁腦膜炎

    伍秋云,盧祥嬋,黃愛(ài)春,何華偉,韋柳迎,阮光靖,朱慶東,謝志滿

    AIDS合并新型隱球菌腦膜炎2種治療方案的療效比較

    伍秋云,盧祥嬋,黃愛(ài)春,何華偉,韋柳迎,阮光靖,朱慶東,謝志滿

    目的探討AIDS合并新型隱球菌腦膜炎的合理治療方案。方法將AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者隨機(jī)分為2組,每組30例,分別給予兩性霉素B(AMB)+氟胞嘧啶(5-FC)治療(AMB+5-FC組)和AMB+氟康唑(FLU)治療(AMB+ FLU組)。觀察及比較2組患者的療效及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)過(guò)6周的治療,49例臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查腦脊液墨汁染色及培養(yǎng)均為陰性,死亡11例,病死率為18.33%。2組不同時(shí)間段病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)為低鉀血癥,發(fā)生率為66.67%,AMB+5-FC組較AMB+FLU組易出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)。結(jié)論AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者接受AMB聯(lián)合5-FC或FLU治療6周臨床療效無(wú)明顯差異,但AMB聯(lián)合5-FC易出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng),建議出現(xiàn)外周血異常時(shí),可首先選擇AMB聯(lián)合FLU治療。

    獲得性免疫缺陷綜合征;腦膜炎,隱球菌性;新型隱球菌;兩性霉素B;氟胞嘧啶;氟康唑

    新型隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis, CM)是AIDS常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一。AIDS合并CM治療難度大,病死率高。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者推薦兩性霉素B(AMB)和氟胞嘧啶(5-FC)聯(lián)合用藥作為首選方案,之后采用氟康唑(FLU)鞏固及維持治療。HIV感染者大部分存在外周血異常,如貧血、WBC和PLT減少等,而AMB和5-FC均有嚴(yán)重的骨髓抑制作用,因此在一定程度上限制了臨床用藥。本研究通過(guò)對(duì)我院收治的AIDS合并CM患者采用AMB聯(lián)合5-FC治療方案與AMB聯(lián)合FLU治療方案進(jìn)行對(duì)比研究,以探討AIDS合并CM的合理治療方案。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象選擇2010年1月—2013年4月南寧市第四人民醫(yī)院艾滋病科住院患者60例,隨機(jī)分成A、B 2組,每組30例。A組中男21例,女9例,年齡(38.3±14.4)歲;CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為4~275(80.3±66.2)個(gè)/mm3,其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/mm3者22例;腦脊液壓力>200 mmH2O(1mmH2O=0.0098 kPa)者24例,其中>330mmH2O者20例。B組中男23例,女7例,年齡(41.5±11.3)歲;CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為10~240(82.7±68.6)個(gè)/mm3,其中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個(gè)/mm3者23例;腦脊液壓力>200 mmH2O者24例,其中>330mmH2O者18例。2組患者均有不同程度的頭痛、發(fā)熱和嘔吐等表現(xiàn),9例因意識(shí)障礙入院(A組5例,B組4例)。2組患者性別、年齡、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及病情等比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心確證HIV-1抗體陽(yáng)性;②腦脊液墨汁染色涂片找到新型隱球菌及腦脊液培養(yǎng)出新型隱球菌;③入院前未進(jìn)行抗隱球菌治療;④入院前患者血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)重疊其他病原體感染;②入院前及治療期間發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核、馬爾尼菲青霉菌病和耶氏肺孢子菌肺炎等機(jī)會(huì)性感染;③近期使用抗結(jié)核藥或其他對(duì)肝腎等有損傷的藥物;④患心、腎及消化系統(tǒng)慢性疾病等。

    1.3 治療方法A、B 2組接受不同的抗隱球菌治療方案,A組接受AMB┼5-FC治療(AMB┼5-FC組),B組接受AMB┼FLU治療(AMB┼FLU組)。AMB(華北制藥股份有限公司)起始均為小劑量1 mg加入5%葡萄糖注射液內(nèi)緩慢滴注,第2日開(kāi)始以2mg/d遞增至5mg/d,如無(wú)異常,則遞增至0.5~0.75mg/(kg·d)維持治療。5-FC(江西東亞藥業(yè)股份有限公司)的劑量為250ml,靜脈滴注,4次/d。FLU(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司)的劑量為600mg加入葡萄糖注射液內(nèi)靜脈滴注,1次/d。2組療程至少6周。根據(jù)患者病情需要,同時(shí)靜脈補(bǔ)充電解質(zhì)及多種維生素,有顱內(nèi)高壓癥狀者輔以藥物或采取放腦脊液降顱壓等治療。

    1.4 真菌檢測(cè)方法對(duì)于腦脊液標(biāo)本,首先進(jìn)行印度墨汁染色鏡檢,同時(shí)將腦脊液接種于沙氏葡萄糖瓊脂斜面,分別置于25℃和37℃培養(yǎng)1周。

    1.5 觀察指標(biāo)治療前及治療中每隔3~7 d復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液墨汁染色涂片找隱球菌及腦脊液隱球菌培養(yǎng)等情況。治療中每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等。觀察臨床癥狀、體征及藥物不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)2組病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率和腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布,以±s表示,兩樣本均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床療效經(jīng)過(guò)6周治療,49例臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),腦脊液壓力降至200mmH2O以下,腦脊液墨汁染色涂片及隱球菌培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰。死亡11例,病死率為18.33%。2組患者治療期間的病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1~3。

    表1 2組治療期間病死率比較[%(累計(jì)死亡例數(shù))]Table 1 Comparison of themortality during the treatment between the two groups[%(cumulative deaths)]

    表2 2組治療期間腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率比較[%(累計(jì)轉(zhuǎn)陰例數(shù))]Table 2 Com parison ofnegative conversion rate of cerebrospinal fluid India ink staining during the treatment between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

    2.2 藥物不良反應(yīng)2組在治療過(guò)程中的不同階段均出現(xiàn)不同程度的低鉀血癥,發(fā)生率為66.67%,經(jīng)積極補(bǔ)鉀治療后能糾正。2組出現(xiàn)輕度肝腎損傷,減少AMB劑量及加強(qiáng)護(hù)肝治療后,肝腎功能恢復(fù)正常。AMB┼5-FC組9例發(fā)生骨髓抑制,均為HGB、WBC和PLT減少,其中7例重度貧血,HGB<60 g/L,5例WBC<0.5×109/L,2例PLT<50×109/L。AMB┼FLU組2例發(fā)生骨髓抑制,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

    表3 2組患者治療期間腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率比較[%(累計(jì)轉(zhuǎn)陰例數(shù))]Table 3 Comparison of negative conversion rate of cerebrospinal fluid culture between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

    表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[%(例)]Table 4 Com parison of adverse reactions between the two groups[%(cases)]

    3 討論

    CM是由新型隱球菌及其變種所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病。隨著AIDS疫情的發(fā)展,近年來(lái)CM發(fā)病呈明顯上升趨勢(shì)。CM臨床表現(xiàn)復(fù)雜,療程長(zhǎng),易復(fù)發(fā),病死率高,目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[1-4]。2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)隱球菌病治療指南指出,合并HIV感染者,首選治療方案為AMB┼5-FC,F(xiàn)LU可作為初始治療的替代方案[5]。AMB和5-FC有協(xié)同作用,可快速滅菌腦脊液。但關(guān)于AMB與FLU之間的相互作用存在爭(zhēng)議,AMB通過(guò)與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合發(fā)揮作用,F(xiàn)LU則通過(guò)抑制細(xì)胞膜中麥角固醇的合成進(jìn)而抑制細(xì)胞膜的合成來(lái)發(fā)揮作用,故有研究者認(rèn)為兩者之間有相互拮抗作用[6]。但另一部分研究者則認(rèn)為AMB與細(xì)胞膜結(jié)合導(dǎo)致FLU更易進(jìn)入真菌細(xì)胞漿而使其抑制麥角固醇的作用增加[6-8]。主張AMB與FLU聯(lián)用者認(rèn)為,AMB可與經(jīng)FLU治療后細(xì)胞膜中殘存的麥角固醇相結(jié)合而發(fā)揮其抑制真菌生長(zhǎng)的作用,同時(shí)AMB的作用機(jī)制還包括與固醇之間的生化作用、誘導(dǎo)陽(yáng)離子滲透及與膜磷脂特別是飽和脂肪酸之間相互作用等,故認(rèn)為AMB與FLU聯(lián)用表現(xiàn)為協(xié)同作用[6]。本研究結(jié)果顯示,AMB聯(lián)合5-FC或FLU治療CM,在患者病死率、腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陰率及腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率方面無(wú)明顯差異,說(shuō)明2組治療效果相當(dāng)。但目前關(guān)于AIDS合并CM治療研究缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)體系,不同的研究采用不同評(píng)價(jià)指標(biāo),研究結(jié)果也存在一定的差異。本研究所采用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及研究結(jié)果能否反映治療CM的效果須進(jìn)一步在大樣本研究中觀察與驗(yàn)證。

    AMB、5-FC和FLU是目前治療CM的主要藥物。AMB難以透過(guò)血腦屏障,腦脊液中藥物濃度僅為血液濃度的3%~5%,而其為濃度依賴型抗菌藥物,因此必須有足夠的藥物濃度才能保障其療效[9],而AMB不良反應(yīng)較多,限制了用藥劑量。5-FC和FLU均能很好地通過(guò)血腦屏障,但隱球菌易對(duì)5-FC產(chǎn)生耐藥性。故目前臨床治療CM均選擇聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥具有延緩耐藥性產(chǎn)生、擴(kuò)大抗菌譜、減少單藥劑量及毒性反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。雖然如此,仍有許多聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的報(bào)道,包括發(fā)熱反應(yīng)、低血鉀、腎毒性、肝毒性、靜脈炎、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等[10]。本研究結(jié)果顯示,主要不良反應(yīng)為低鉀血癥,總發(fā)生率為66.67%。AMB┼5-FC組和AMB┼FLU組發(fā)生率相近。低鉀血癥原因主要考慮為AMB引起的大量排出鉀離子所致,無(wú)須減少AMB劑量,加強(qiáng)補(bǔ)鉀治療,均能取得較好效果,未見(jiàn)低鉀血癥引起的心血管方面的不良反應(yīng)事件。AMB┼5-FC組出現(xiàn)的骨髓抑制不良反應(yīng)較AMB┼FLU組多,主要表現(xiàn)為WBC下降及貧血,須反復(fù)使用升WBC藥物及進(jìn)行輸血等治療,增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。AMB和5-FC均有骨髓抑制作用,兩藥聯(lián)用,骨髓抑制的不良反應(yīng)較突出。在HIV感染和AIDS的不同階段均對(duì)血液系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的影響,表現(xiàn)為外周血、骨髓細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)的特征性改變[11-13]。故可認(rèn)為AIDS合并CM患者,如血常規(guī)檢查有WBC減少、貧血或PLT減少時(shí),可首先考慮AMB┼FLU治療。如AMB┼5-FC治療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制,也可考慮更換為AMB┼FLU治療。

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    (2013-09-18收稿 2013-11-26修回)

    (責(zé)任編委 趙敏 本文編輯 王姝)

    Com parison of the effectiveness of two treatment strategies in AIDS patientswith cryptococcalmeningitis

    WU Qiu-yun,LU Xiang-chan*,HUANG Ai-chun,HE Hua-wei, WEILiu-ying,RUAN Guang-jing,ZHU Qing-dong,XIE Zhi-man
    Department of AIDS,Forth People's Hospital of Nanning(AIDSClinical Treatment Center of Guangxi),Nanning,Guangxi530023,China
    *Corresponding author,E-mail:lxc5627257@126.com

    Objective To investigate the rational treatmentstrategies forAIDSpatientswith cryptococcalmeningitis.M ethods All the patientswere randomized into 2 groupswith 30 in each group.Amphotericin B(AMB)and flurocytosine(5-FC)were given to the one group(AMB+5-FC group),and AMB and fluconazole(FLU)to the other group(AMB+FLU group).Therapeutic efficacy and adverse drug reactions were observed and compared between the 2 groups.Results After 6 weeks of treatment,clinical symptoms were improved in 49 patients,cerebrospinal fluid(CSF)India ink staining and culture were negative,and 11 patients(18.33%)were dead.Themortality rates and the negative conversion rates of CSF India ink staining and culture at different time points were not significantly different between the 2 groups(P>0.05).The common adverse drug reaction was hypokalemia in the 2 groups,with the occurrence rate of 66.67%.Bone marrow suppression wasmore commonly seen in AMB+5-FC group than in AMB+FLU group. Conclusions The therapeutic efficacy of AMB+5-FC and AMB+FLU in treatment of AIDS patientswith cryptococcalmeningitis for 6 weeks is notsignificantly different.However,bonemarrow suppression ismore likely to occur in patients receiving AMB+5-FC treatment,so it is suggested that combination therapy with AMB and FLU is the first option when peripheral blood abnormalities occur.

    acquired immunodeficiency syndrome;meningitis,cryptococcal;Cryptococcus neoformans;amphotericin B;flucytosine;fluconazole

    R512.91;R519.4

    A

    1007-8134(2014)01-0022-04

    國(guó)家“十二五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2012ZX10001-003);廣西南寧市科技研究與開(kāi)發(fā)計(jì)劃課題(20123165、201106048C-1)

    530023,廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院[廣西艾滋病臨床治療中心(南寧)]艾滋病科(伍秋云、盧祥嬋、黃愛(ài)春、何華偉、韋柳迎、阮光靖、朱慶東、謝志滿)

    盧祥嬋,E-mail:lxc5627257@126.com

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