十一酸睪酮聯合左卡尼汀口服液治療男性少弱精癥的臨床研究

劉 超 陳滌平阿布來提?買買提明 許 鵬 王玉杰 張發(fā)東 于 濤

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院泌尿中心男性科 （新疆 830011）

十一酸睪酮聯合左卡尼汀口服液治療男性少弱精癥的臨床研究

劉 超 陳滌平*阿布來提?買買提明 許 鵬 王玉杰 張發(fā)東 于 濤

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院泌尿中心男性科 （新疆 830011）

據報道，世界范圍內約有15%～20%的育齡夫婦不能生育，且近半個世紀以來，隨著全球污染問題的日益嚴重，社會競爭壓力的日趨增加，生活步伐節(jié)奏的不斷加快，男性生殖健康正受到嚴重威脅，男性精子數量幾乎減少了一半，并且，還以每年2.1%的速度在減少[1]。近年來，隨著少弱精子癥患者日益增多，臨床上有關少弱精子癥的治療藥物不斷出現，但臨床療效參差不齊，尚不盡如人意[2]。隨著十一酸睪酮在男科臨床中的廣泛應用，2009年何學酉等[3]，2012年房磊臣等[4]相繼通過研究發(fā)現小劑量雄激素補充治療可顯著改善特發(fā)性少弱精子癥患的精液量、精子密度、精子活動力及精子存活率，從而提高配偶的妊娠率，具有顯著的臨床意義。2004年以來，Lenzi等[5]和Cavallini等[6]以及2010年柳建明等[7]相繼通過實驗研究表明左旋肉堿可顯著提高每次射精中前向運動精子和運動精子總數，對男性少弱精子癥有一定療效，但目前我們尚未發(fā)現將十一酸睪酮與左卡尼汀口服液聯合用藥的療效報道，因此我院男科門診自2011年11月至2012年10月進行了十一酸睪酮聯合左卡尼汀口服液治療男性少弱精子癥的臨床研究，結果發(fā)現療效好于單一用藥，現報告如下。

材料與方法

一、對象與方法

1. 試驗方法：采用開放性、自身前后對照的臨床研究。

2. 試驗過程：通過門診3次精液常規(guī)檢查確定為少弱精子癥且未口服藥物治療至少1個月的患者為符合入選標準，納入試驗對象，分別給予相關口服藥物治療，于1個月、2個月和3個月后（禁欲5～7d）按時復查精液常規(guī)，進而評價藥物療效。

3. 給藥方案：A組給予安慰劑（淀粉膠囊）40mg，bid；B組給予口服十一酸睪酮（安特爾）40mg，bid；C組給予左卡尼汀口服液（東維力）10ml，tid；D組給予十一酸睪酮（安特爾）bid聯合左卡尼汀口服液（東維力）10ml，tid。4組試驗對象均連續(xù)治療3個月。

二、病例選擇

1. 入選標準：（1）夫婦婚后同居1年以上，性生活正常而未采取任何避孕措施，由于男方的原因造成女方不孕，女方的生殖功能檢查正常；（2）男科外生殖器檢查正常，無明顯異常；（3）年齡控制在25～35歲；（4）按相關文獻要求，根據WHO第五版人類精液檢查與處理實驗室手冊：符合少弱精子癥的診斷標準：精子濃度＜15×106/ml，精子存活率＜58%， 總活力（前向運動精子+非前向運動精子即PR+NP，%）精子＜40%或PR級精子＜32%[8]。但所有患者的精液量＞2ml；（5）受試者在觀察前1個月內未用改善精子數目或活力的中西藥物。

2. 排除標準：（1）年齡＜25歲或＞35歲，由于女方原因導致不孕的疾??；（2）嚴重少弱精子癥（精子密度＜5×106/ml或精子存活率＜10%或精子活力＜10%）及死精子癥患者； （3）勃起功能障礙、逆行射精或不射精患者；精索靜脈曲張及睪丸發(fā)育不良（睪丸體積小于12ml）患者；（4）精液細菌培養(yǎng)陽性，或沙眼衣原體、解脲支原體、人型支原體陽性患者；（5）內分泌檢測有明顯性腺功能異常及染色體核型異常者；（6）服用影響生精功能及精子活力的藥物者；（7）合并心血管、肝、腎和造血系統嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；（8）過敏體質或對本藥有過敏者；（9）不符合納入標準、未按規(guī)定用藥、無法判斷療效或資料不全，影響療效或安全性判斷的患者。

三、一般資料

門診患者120例按1:1:1:1比例隨機（按抽簽法，編號1-120號將符合納入標準的患者根據抽簽號碼除以4，根據余數不同將患者分為4組）將患者分為A、B、C、D 4組。4組患者均為漢族男性。年齡為25歲至40歲之間，平均35歲，不育時間為2年至12年之間，平均6年，4組受試者年齡、不育時間經治療前統計分析差異無統計學意義（P＞0.05）。

四、療效觀察指標

主要療效指標為精子密度、精子存活率、精子總活力；次要療效指標為PR精子、精液量。

療效標準：顯效為但經治療后精子濃度＞15× 106/ml，精子存活率＞58%，精子總活力＞40%或PR精子＞32%；好轉為治療后精子濃度較前提高≥5× 106/ml，或精子存活率提高≥10%，或PR精子較前提高≥10%（其中至少有一項指標符合）；無效為精液參數改變甚微（精子濃度較治療前變化＜5×106/ ml，精子存活率較治療前變化＜10%，PR精子較治療前變化＜10%，需同時滿足這3項指標），無改變或精液參數下降。

五、統計學方法

采用SPSS13.3軟件包進行統計分析，經配對t檢驗，分別比較各組治療前、后各項觀察指標的差異；經x2檢驗，比較B、C、D三組治療療效的差異；同時經x2檢驗分別比較B、C兩組治療療效同D組的差異；經配對t檢驗，比較D組治療后3個月時同治療后1個月，2個月時各項觀察指標的差異，治療2個月時同治療1個月時各項觀察指標的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

本次實驗120例患者中，共有16例因失訪或因與藥物無關的原因未完成觀察，最終有104例完成了臨床研究（A組25例，B組26例，C組26例，D組27例）。

1. A組患者治療后較治療前各相關指標間無明顯統計學差異（P＞0.05）；B、D組患者治療后較治療前在精子濃度、精子存活率、精子總活力比例、PR精子比例較治療前明顯提高（P＜0.05或P＜0.01），但精液量較治療前無明顯差異（P＞0.05）；C組患者治療后較治療前在精子存活率、精子總活力比例、PR精子比例較治療前明顯提高（P＜0.05或P＜0.01），但精子濃度和精液量較治療前無明顯差異（P＞0.05），見表1

表1 4組治療前后的精液參數變化情況（±s）

表1 4組治療前后的精液參數變化情況（±s）

注：與治療前相比,*: P＜0.05;**: P＜0.01

精液指標 A組(n=25) B組(n=26) C組(n=26) D組(n=27)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后精子密度(106/L) 12.32±3.32 11.78±3.26 13.06±3.12 16.46±4.08*12.79±3.74 13.37±4.18 13.56±3.36 19.99±5.06*精子存活率(%) 38.19±11.86 36.76±10.23 39.84±12.73 47.21±14.21*41.64±12.08 52.35±15.33*40.76±13.32 62.56±16.33**精子總活力(%) 22.86±11.20 22.58±12.62 23.76±12.22 33.86±14.72*24.17±14.12 37.12±15.23**23.56±10.23 44.12±17.83**PR精子比例(%) 17.23±10.18 17.11±11.45 16.38±9.84 25.88±13.92*17.56±9.53 28.87±15.21**18.21±10.82 36.12±17.18**精液量(ml) 2.32±0.32 2.33±0.43 2.33±0.27 2.31±0.30 2.31±0.29 2.28±0.22 2.31±0.52 2.32±0.56

2. B、C、D組治療后療效有顯著差異，具統計學意義（x2=6.5246，P＜0.05），且D組療效明顯優(yōu)于B組和C組（其中B組與D組比較x2=4.4440，P＜0.05；C組與D組比較x2=5.6377，P＜0.05）。B組與C組治療療效無明顯差異（P＞0.05），見表2

表2 B、C、D 3組間療效比較

3. B組精子活力治療后3個月與治療后1個月比較有明顯提高，差異具統計學意義（P＜0.05），但精液濃度、精子存活率無明顯差異（P＞0.05）。C組精子存活率、精子活力治療后3個月與治療后1個月比較有明顯提高，差異具統計學意義（P＜0.05），但精液濃度無明顯差異（P＞0.05）。D組精子濃度、精子存活率、精子活力3個主要參數與治療后2個月、3個月比較均顯著提高，差異具統計學意義（P＜0.05）；且精子存活率、精子活力在治療后3個月時與2個月時比較也顯著提高，差異具統計學意義（P＜0.05），見表3

表3 B、C、D 3組于治療1個月、2個月和3個月時主要精液參數變化情況

討 論

近年來，特發(fā)性少弱精子癥的發(fā)病率逐年增加，目前臨床仍不清楚其確切病因，而臨床治療仍以經驗性治療為主。我們通過本次研究表明，改變睪丸、附睪局部內環(huán)境及激素水平是主要且非常重要的治療手段。

一、雄激素能提高男性精液的精子濃度、精子存活率及精子總活力

雄激素是決定男性特征的最重要物質，生理水平的雄激素對于精子生成和成熟都起到關鍵的作用，并影響到精子總活力和精液成分。附睪對雄激素有高度的依賴性，因此附睪中一定濃度的雄激素，有利于精子成熟及運動能力的獲得，并為精子的貯存提供有利條件，從而影響到精液的構成和精子活力。

另外，一定的性生活頻度才能保證較高的受孕概率[9]，王傳航等[10]研究表明男性不育患者更容易出現性生活頻率下降，而一定濃度的雄激素對性興奮和幻想、性欲、射精、性活動頻率有明顯的刺激作用[11]，不育的男性患者通過適當補充雄激素在提高精液質量的同時，亦可增加患者的性欲及性生活頻率，這對于提高患者的妊娠率可能具有一定的推動作用。

通過本次研究表明一定劑量的雄激素對男性精液中精子濃度、精子存活率及精子活力有療效，差異有統計學意義（P＜0.05）, 這與國內房磊臣等[4]研究結果相一致，但我們的實驗表明十一酸睪酮對于男性少弱精子癥患者的精液量無明顯提高，治療前后對比差異無統計學意義（P＞0.05）。

二、左卡尼汀可提高男性精液的精子存活率及精子活力

左卡尼汀口服液又名左旋肉毒堿，為一種維生素類物質，是線粒體脂肪酸β一氧化過程中的一個重要成分，廣泛分布于人體中，并在附睪組織中含量豐富，由于在睪丸中生成的精子沒有運動能力和受精能力，必須在附睪中獲能，因此左卡尼汀作為脂肪酸代謝的重要輔助因子，參與精子的能量代謝，為精子運動提供能量[12]，并且左卡尼汀作為一種新型抗氧化劑，可以有效阻止ROS的產生，從而保護精子免受氧化應激的損傷，也可提高精液的質量。附睪中肉堿水平與精子的發(fā)生、成熟和代謝過程密切相關[7]。已有相關研究表明[13]，少弱精子癥時，精液中左旋肉堿含量明顯降低，在附睪中肉堿是精子細胞能量合成的必需物質，它促使精子獲得更多的活動能力，因此通過提高附睪中肉堿水平有助于提高精子存活率及增加精子活力。

本研究表明，左卡尼汀可顯著提高精子活力、前向運動精子活力及精子存活率，目前國內外亦有多篇相關文獻報道[5-7,14,15]指出左卡尼汀可以改善精子的活動能力及快速前向運動精子活動力，但對精子濃度、精液量等相關參數無明顯提高，我們的研究也得出了同樣的結論。但Derosa等[16]研究表明左卡尼汀口服液在改善精子的活動能力及快速前向運動精子活力的同時，可提高精子密度，我們的實驗表明雖然左卡尼汀口服液可在一定程度上提高精子濃度，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

我們認為十一酸睪酮聯合左卡尼汀口服液對男性特發(fā)性少弱精子癥的療效更佳，優(yōu)于單一用藥，且服用方便，未見明顯不良反應，可作為臨床用藥的一種選擇。

少弱精子癥; 十一酸睪酮; 左卡尼汀;聯合治療

1 Sallam HN, Ezzeldin F, Sallam A, et al. Sperm velocity and morphology, female characteristics, and the hypoosmotic swelling test as predictors of fertilization potential: experience from the IVF model. Int J Fertil 2003; 48(2): 88-95

2 Isidori AM, Pozza C, Gianfrilli D, et a1. Medical treatment to improve sperm quality. Reprod Biomed Online 2006; 12(6): 704-714

3 何學酉, 宋濤, 李剛, 等. 小劑量雄激素治療少弱精子癥的臨床研究. 中國男科學雜志 2009; 20(7): 28-32

4 房磊臣, 劉嬙, 幸貴邦. 小劑量雄激素治療特發(fā)性少弱精子癥的臨床研究. 中國男科學雜志 2012; 26(2): 44-47

5 Lenzi A, Sgro P, Salacone P, et a1. A placebo-controlled double blind randomized trial of the use of combined L. caruitine and L. acetyl-earnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil Steril 2004; 81(6): 1578-1584

6 Cavallini G, Ferraretti AP, Gianaroli L, et a1. Cinnoxicam and L-carnitine/aeetyl-?L-caruitine treatment for idiopathic and varicocele-associated oligoasthenospermia. J Androl 2004; 25(5): 761-770

7 柳建明, 姜輝, 洪鍇. 弱精子癥大鼠模型的建立及左旋肉堿對其改善作用的相關研究. 中國男科學雜志2010; 24(3): 29-32

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9 WHO. WHO. manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. CAM BRIDGE university 2000

10 王傳航, 王鑫, 張培倫, 等. 男性不育癥患者的性生活狀況調查. 中國男科學雜志 2013; 27(3): 32-33, 37

11 何學酉, 金哲. 雄激素在男科疾病中的應用及安全性研究進展. 中華醫(yī)學雜志 2012; 92(42): 3020-3022

12 Zhang KX, Yu L, Sun QW. Expression of Cdv-iR gene in mouse epididymis as revealed by in situ hybridization. Arch Androl 2005; 5l(1): 7-13

13 Gurbuz B, Yahi S, Ficicioglu C, et a1. Relationship between semen quality and seminal plasma total carnitine in infertile men. J Obstet Gynaeeol 2003; 23(6): 653-656

14 王亞軒, 楊書文, 蔡文清, 等. 左卡尼汀聯合他莫昔芬治療少弱精子癥. 中國男科學雜志 2010; 24(5): 55-57

15 李錚, 陳國武, 商學軍. 左旋肉堿和乙酰左旋肉堿合用治療少弱精子癥有效性與安全性的多中心隨機對照臨床研究. 中華男科學雜志 2005; 11(10): 761-764

16 De Rosa M, Boggia B, Amalfi B, et a1. Correlation between seminal carnitine and functional spermato1): 1-9. zoal characteristics in men with semen dysfunction of various origins. Drugs R D 2005; 6(1):1-9

（2013-05-05收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.017

R 698.2

*通訊作者, E-mail: cdp1958@sina.com