Nature Communications揭示乳腺癌患者對紫杉醇產(chǎn)生耐藥的一種可能的機(jī)制

來自復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中證實(shí)，基因TEKT4所發(fā)生的遺傳變化與對乳腺癌化療藥物紫杉醇(paclitaxel)抵抗有關(guān)，相關(guān)論文發(fā)表在5月13日的Nature Communications雜志上。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的邵志敏教授和余科達(dá)副教授是這篇論文的共同通訊作者。

紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，它通過誘導(dǎo)和促進(jìn)癌細(xì)胞中微管的生成，阻止微管正常生理聚集來抑制癌細(xì)胞有絲分裂和紡錘體形成，致使快速分裂的癌細(xì)胞被限制在有絲分裂階段，從而使癌細(xì)胞的復(fù)制受到阻斷而凋亡。因而被廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種癌癥類型。然而與其他的化療藥類似，紫杉醇的耐藥性是限制其臨床應(yīng)用的一個(gè)主要原因。

在這篇新文章中，研究人員在紫杉醇治療前和治療后對患者的乳腺癌組織進(jìn)行了外顯子組測試，發(fā)現(xiàn)有兩種TEKT4種系變異(germline variations)富集于治療后的腫瘤中。在獨(dú)立的一組84對樣本中，研究人員發(fā)現(xiàn)10%患者在化療前后發(fā)生了TEKT4變異。TEKT4編碼的Tektin4蛋白與雙聯(lián)微管中的微管蛋白緊密結(jié)合，幫助穩(wěn)定了這些結(jié)構(gòu)。研究人員證實(shí)這兩種TEKT4種系變異具有生物相關(guān)性。異位表達(dá)TEKT4變異體可通過降低微管穩(wěn)定性，抵抗紫杉醇誘導(dǎo)的穩(wěn)定微管作用，引起乳腺癌對紫杉醇耐藥。此外，相比攜帶野生型TEKT4的患者，攜帶TEKT4種系變異的患者無瘤生存期及總生存率下降。這些研究結(jié)果揭示了乳腺癌通過獲得種系變異對紫杉醇產(chǎn)生抗藥性的的一種潛在機(jī)制。