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    艾滋病患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)后重度黃疸1例分析

    2014-04-18 08:05:52喬田樂沈銀忠
    關(guān)鍵詞:黃染藥物性鞏膜

    喬田樂沈銀忠

    (1上海市浦東新區(qū)滬東街道衛(wèi)生服務(wù)中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科上海 201508)

    艾滋病患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)后重度黃疸1例分析

    喬田樂1沈銀忠2△

    (1上海市浦東新區(qū)滬東街道衛(wèi)生服務(wù)中心全科病房上海 200129;2上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染一科上海 201508)

    艾滋病;黃疸;藥物性肝病;依非韋倫

    黃疸是一種以鞏膜、皮膚、黏膜黃染為臨床表現(xiàn)的體征,是由于血清內(nèi)膽紅素濃度增高所導(dǎo)致。當(dāng)血清膽紅素濃度為17.1~34.2μmol/L而肉眼看不出黃疸者稱隱性黃疸。如血清膽紅素濃度高于34.2 μmol/L時(shí)則為顯性黃疸。黃疸是艾滋病患者常見的體征,也是影響其抗HIV(human immunodeficiency virus,HIV)治療即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy,HAART)的重要原因。本文結(jié)合1例艾滋病HAART治療后重度黃疸的患者,分析艾滋病患者出現(xiàn)黃疸的原因,供臨床醫(yī)生參考。

    臨床資料

    病史34歲男性患者,因“抗HIV治療2周,尿黃、鞏膜黃染1周”入院?;颊哂谀衬?月因“反復(fù)口腔潰瘍”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,檢查發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性,當(dāng)時(shí)CD4+(cluster differentiation antigen 4,CD4+)

    T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)96 cell/μL,HIV-RNA:31 300 copies/mL?;颊邿o(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰、腹痛腹瀉等不適,予以復(fù)方磺胺甲惡唑及氟康唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染?;颊哂诋?dāng)年7月下旬開始抗HIV治療(HAART),方案為替諾福韋(Tenofovir,TDF)+拉米夫定(Lamivudine,3TC)+依非韋倫(Efavirenz,EFV)。用藥后2周患者出現(xiàn)鞏膜黃染,尿黃,伴乏力,無(wú)惡心嘔吐不適。8月上旬肝功能檢查提示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)458 IU/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)214 IU/L,總膽紅素(TB)100.5μmol/L,直接膽紅素(DB)91.9μmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予保肝退黃治療,并予地塞米松5mg沖擊治療3天。入院1周前停用所有抗HIV藥物,復(fù)查肝功能較前無(wú)好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)入上海市公共衛(wèi)生臨床中心治療?;颊呒韧w健,無(wú)肝炎、結(jié)核病及血吸蟲病病史?;颊咴嬀?0余年,每次半斤左右白酒,已戒酒2年。否認(rèn)食物及藥物過敏史。

    入院體檢T:36.7℃,P:80次/分,R:20次/分,BP:120/80 mmHg(1 mmgH=0.133 kPa),全身皮膚及鞏膜黃染,無(wú)皮疹。腹軟、無(wú)壓痛,肝、脾肋下未及,肝濁音界正常,肝區(qū)無(wú)叩痛。

    實(shí)驗(yàn)室檢查CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)102 cell/ μL、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)941 cell/μL、CD4/CD8比值0.11。抗巨細(xì)胞病毒IgG陽(yáng)性、抗巨細(xì)胞病毒IgM陰性、抗EB病毒IgM陰性;乙肝病毒表面標(biāo)志物陰性,甲型、丙型及戊型肝炎抗體均為陰性;乙肝病毒核酸定量<500 IU/mL;丙肝病毒核酸定量<1 000 IU/mL。抗線粒體抗體(M2)陰性、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型陰性、抗肝腎微粒體抗體陰性、抗可溶性肝抗原抗體陰性;自身免疫抗體均為陰性。抗線粒體抗體陰性、抗核抗體陰性、抗平滑肌抗體陰性。

    患者住院期間肝功能變化情況見表1。

    特殊檢查腹部B超:肝、脾、胰未見占位病變,膽囊無(wú)膽汁,膽囊壁水腫,膽固醇結(jié)晶。腹部MRCP:肝內(nèi)外膽管無(wú)擴(kuò)張,脾不大,提示慢性膽囊炎可能。

    診療經(jīng)過患者入院后完善相關(guān)檢查,暫??笻IV治療藥物,給予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等保肝退黃治療,黃染及瘙癢癥狀有所好轉(zhuǎn);后有發(fā)熱,最高體溫40℃,先后予頭孢曲松、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等抗感染治療,發(fā)熱消失;有口腔真菌感染,予氟康唑抗真菌感染治療?;颊呷朐汉笫褂玫目垢腥舅幬锴闆r見表2。

    治療后患者仍有皮膚瘙癢,夜間為甚,全身皮膚及鞏膜黃染較前減輕,尿黃,大便白,無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐,睡眠欠佳,飲食可。

    討論

    黃疸原因分析發(fā)生黃疸的原因很多,機(jī)制各異,按病因可分為四大類:溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、先天性非溶血性黃疸和膽汁淤積性黃疸。對(duì)于黃疸臨床上應(yīng)積極明確病因。

    此患者表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃染,皮膚瘙癢,夜間為甚,尿黃,大便顏色變淺,結(jié)合患者的病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括多次復(fù)查肝功能、腹部B超、腹部MRCP等),該患者存在肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸。

    該患者入院第一個(gè)月進(jìn)行HAART治療,方案為TDF+3TC+EFV。用藥2周后患者出現(xiàn)鞏膜黃染、尿黃,伴乏力,無(wú)惡心嘔吐不適,肝功能異常??紤]患者用藥出現(xiàn)肝損的潛伏期為11天,于1周后停藥,停藥后1周復(fù)查肝功能,顯示血清ALT水平迅速下降?;颊卟《拘愿窝讟?biāo)志物均為陰性,服藥前肝功能正常;結(jié)合該患者癥狀和體征,如皮膚鞏膜黃染、皮膚瘙癢、用藥期間多次復(fù)查肝功能異常,以上特點(diǎn)符合“急性藥物性肝病,混合型”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],故患者膽汁郁積性黃疸的病因主要考慮是藥物性肝病所致。

    艾滋病患者接受抗病毒治療后常出現(xiàn)多種不良反應(yīng),常是患者停藥的主要原因,也是影響患者服藥依從性的重要原因。其中藥物性肝病是常見的不良反應(yīng),臨床上引起肝損害的抗HIV藥物主要是非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制,后者主要有奈韋拉平(nevirapine,NVP)和依非韋倫(efavirdine,EFV)兩種。NVP較易導(dǎo)致肝損害,尤其對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>250 cell/μL的女性或>400 cell/μL的男性HIV患者應(yīng)慎用NVP,因?yàn)檫@類患者使用后更易出現(xiàn)肝損害,甚至可引起肝衰竭。盡管EFV所致肝損害相對(duì)其他藥物較少見,但臨床上時(shí)有發(fā)現(xiàn)。本例患者藥物性肝病考慮主要是EFV所致。待患者肝功能恢復(fù)后,患者需重新開始HAART治療,但此時(shí)選擇抗病毒方案時(shí)盡可能避開EFV。

    引起艾滋病患者肝損害的原因很多:合并病毒性肝炎、合并CMV/EB病毒感染、吸毒、嚴(yán)重感染、藥物(如NVP、EFV、磺胺類藥物、抗真菌藥物、腫瘤化療藥物、抗結(jié)核藥物)等。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究[2]發(fā)現(xiàn)首次確診的HIV患者出現(xiàn)ALT升高患者達(dá)31.57%,出現(xiàn)ALT升高的高危因素包括:男性、40歲以下的患者、合并HBV(hepatitis B virus)或HCV (hepatitis C virus)感染及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200 cell/μL。TB升高患者達(dá)16.62%,TB升高的高危因素包括:男性及合并HBV或HCV感染。本文患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為102 cell/μL,為34歲男性患者,盡管無(wú)HBV和HCV感染病史,但仍存在肝損害的高危因素,加上使用EFV,因此,出現(xiàn)肝損害風(fēng)險(xiǎn)增大。

    該患者雖“急性藥物性肝病,混合型”診斷成立,但停用可能引發(fā)肝損的抗病毒藥物后,直至2個(gè)月后,TB水平變化不大,GGT、ALP及膽汁酸仍處于較高水平,故應(yīng)排除患者可能同時(shí)存在其他肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸的病因。

    該男性患者間斷飲酒10年,每次半斤,無(wú)遺傳易感性,至今戒酒2年,入院前肝功能正常,入院查體肝臟不大,腹部B超,MRCP檢查未見肝臟腫大,故酒精性肝病暫不考慮。

    自身免疫性肝病是一組由自身免疫介導(dǎo)的慢性肝膽系統(tǒng)損傷性疾病。主要包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎。結(jié)合病史及輔助檢查結(jié)果,目前不支持此診斷。

    一些先天性遺傳性疾病亦可引起膽汁淤積,如硬化性膽管炎、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽酸合成障礙、貯積性疾病(高血病和尼曼皮克病)、先天性肝纖維化、多囊腎、α1-抗胰蛋白缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘?,大多為兒童期及青少年期起病,且有相關(guān)的特異性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,該患者暫不考慮。

    患者查人抗CMV IgG陽(yáng)性,人抗CMV IgM陰性,提示患者既往巨細(xì)胞病毒感染,故除外急性巨細(xì)胞病毒感染引發(fā)黃疸可能?;颊哐獕?、心率正常,除外休克/低灌注引發(fā)黃疸可能。

    通過以上分析,本例患者考慮EFV所致藥物性肝病。

    藥物性肝病的治療首先停用引起肝損害可疑藥物,臥床休息及營(yíng)養(yǎng)支持治療,予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿保護(hù)肝細(xì)胞膜,腺苷蛋氨酸加快膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),熊去氧膽酸阻止毒性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞和膽管的損害及藥物介導(dǎo)的肝臟免疫病理?yè)p傷等保肝退黃治療,ALT、AST下降明顯,但患者TB、GGT、ALP、TG及膽汁酸水平仍較高,考慮肝損害修復(fù)較慢,須待肝功能逐漸恢復(fù)。

    該患者腹部B超提示膽囊無(wú)膽汁,則脂溶性維生素及鈣劑吸收減少,可予靜脈補(bǔ)充;膽囊內(nèi)有膽固醇結(jié)晶,應(yīng)限制膽固醇攝入;膽囊炎可能,已予抗生素預(yù)防治療;有瘙癢,可給予苯巴比妥等藥物治療;睡眠欠佳,可予鎮(zhèn)靜催眠劑治療,如地西泮、苯巴比妥或山茛菪堿等。

    黃疸患者可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療,但是療效僅60%左右,且有較大不良反應(yīng),故不應(yīng)作為首選藥物,只在其他療法無(wú)效時(shí)應(yīng)用。此患者為免疫缺陷患者,同時(shí)停用了抗HIV藥物,故激素不宜選擇。

    苯巴比妥、中醫(yī)中藥對(duì)該病亦有一定療效,上述治療均無(wú)效時(shí),可予考慮。如果黃疸進(jìn)一步加重,嚴(yán)重威脅患者生命安全,可予血漿置換。

    [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組,急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志,2007,27 (11):765-767.

    [2]Shen Y,Wang Z,Qi T,et al.Serological survey of viral hepatitismarkers among newly diagnosed patients with HIV/ AIDS in China[J].HIVMed,2013,14(3):167-175.

    R 512.91

    B

    10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.026

    2012-12-20;編輯:張秀峰)

    △Corresponding author E-mail:shenyinzhong@shaphc.org

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