門冬氨酸鳥氨酸鹽的制備

孟福慶 陶建國

（浙江龍盛化工研究有限公司，浙江 上虞 312368）

肝性腦病是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率較高，肝性腦病與血氨升高、支鏈氨基酸與芳香氨基酸比例失調(diào)以及假性神經(jīng)遞質(zhì)等因素有關(guān)，其中氨中毒學(xué)說被認(rèn)為發(fā)病的經(jīng)典學(xué)說。肝性腦病患者降低血氨的治療主要是通過減少體內(nèi)氨的生成和吸收，促進(jìn)氨的代謝，恢復(fù)肝細(xì)胞的功能來完成。門冬氨酸-鳥氨酸能顯著降低血氨水平，改善肝功能，緩解肝性腦病患者的各種神經(jīng)精神癥狀，是治療各種肝病所致肝性腦病的治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，特別適用于因肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的解除及肝昏迷的搶救的理性藥物之一[1]。

已有的L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法中，L-鳥氨酸多以鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽的形式存在，如何去除L-鳥氨酸中的鹽成為影響其制備工藝的技術(shù)關(guān)鍵。

文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道的L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法中，主要通過陽離子交換樹脂來處理L-鳥氨酸鹽，以得到游離的L-鳥氨酸，再與L-天門冬氨酸反應(yīng)，制得L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽。該方法的缺點(diǎn)是：產(chǎn)品收率低(約50%)，且需要耗費(fèi)大量的樹脂，而樹脂再生過程中需要消耗大量的水，并生成大量待處理且處理困難的酸水，操作復(fù)雜且生產(chǎn)成本高。文獻(xiàn)[4]報(bào)道了了一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法，包括，以L-鳥氨酸-α-酮戊二酸鹽、L-鳥氨酸檸檬酸鹽、L-鳥氨酸蘋果酸鹽的任一種或其組合溶于水后，加入L-天門冬氨酸，調(diào)整pH值至7.0～8.0，加入活性炭脫色過濾，濾液加入適量的與水互溶的有機(jī)溶劑，攪拌析晶，過濾，干燥，即得。該方法存在L-鳥氨酸-α-酮戊二酸鹽、L-鳥氨酸檸檬酸鹽、L-鳥氨酸蘋果酸鹽均為非常見化工原料，價格較高的缺點(diǎn)。

Scheme 1

本文在文獻(xiàn)3方法原理的基礎(chǔ)上，根據(jù)三乙胺鹽酸鹽溶于乙醇的特性，采用三乙胺作為縛酸劑，由于門冬氨酸鳥氨酸不溶于乙醇中，反應(yīng)體系中加入乙醇析出門冬氨酸鳥氨酸，該反應(yīng)收率較高，所得產(chǎn)物純度高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)，400MR DD2核磁共振儀（美國安捷倫公司），所有試劑均為市售化學(xué)純或分析純試劑。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

L-鳥氨酸鹽酸鹽（16.86g，0.1mol）溶于 120ml蒸餾水中，攪拌溶解后加入門冬氨酸 （13.31g，0.105mol）， 攪拌5分鐘加入三乙胺（11.1g，0.11mol），升溫至72℃,加入活性炭0.3g攪拌半小時，過濾，濾液升溫至 72℃，加入乙醇 120ml，維持 72℃反應(yīng) 30min，自然冷卻至室溫,過濾，干燥，得產(chǎn)品22.81g，收率86%。m.p.202～203℃(文獻(xiàn)值：200～203℃),1H-NMR (D2O):3.80 （m，1H），3.69 （t，J=6.0Hz，1H），2.96(t，J=7.8Hz，2H)，2.72(d，16.8Hz，1H），2.59(dd，J=8.4，16.8Hz，1H），1.79（m，2H），1.58（m，2H）。

2 結(jié)果與討論

結(jié)構(gòu)表征通過核磁共振氫譜和H-H COSY（圖1）完成，化學(xué)位移3.80的H和化學(xué)位移2.72、2.59的兩個H發(fā)生偶合，且這三個H未與其它H偶合，因此這三個H為門冬氨酸結(jié)構(gòu)中的三個H，其余7個H為鳥氨酸結(jié)構(gòu)中的H。

圖1 門冬氨酸鳥氨酸H-H COSY譜

本合成方法充分利用了三乙胺鹽酸鹽溶于乙醇而門冬氨酸鳥氨酸鹽微溶于乙醇的特性，避開了現(xiàn)有合成方法中采用離子交換樹脂或使用較昂貴原料的缺點(diǎn)，該合成方法具有收率高、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本低等特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］G.Kircheis,M.Wettstein,S.vom Dahl,et al.Clinical Efficacy of L-Ornithine–L-Aspartate in the Management of Hepatic Encephalopathy[J].Metabolic Brain Disease,2002,17(4):453-462.

［2］Hirofuto Marumo,K Saito.GB1067742 Process for Prepartion of L-Ornithine–L-Aspartate[P].1967.

［3］鄭嵐,楊東元,王亞紅,等.藥用氨基酸復(fù)合鹽的合成研究[J].化學(xué)試劑,2009,31(9):740-742.

［4］車馮升,馮謙,霍彩霞,等.一種L-天門冬氨酸-L-鳥氨酸鹽的制備方法[P].CN102924311,2011.