載脂蛋白A5在調(diào)節(jié)三酰甘油代謝中的作用

謝羽飛，趙水平

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科，湖南長沙410011)

載脂蛋白A5(apolipoprotein A5，ApoA5)與三酰甘油(triglycerides，TG)關(guān)系密切，是新發(fā)現(xiàn)的一種載脂蛋白超家族成員。大量研究均證實(shí)，血漿中ApoA5濃度與TG水平呈負(fù)相關(guān)，然而，在某些條件下血漿ApoA5與TG水平呈正相關(guān)，故其調(diào)節(jié)三酰甘油代謝的作用機(jī)制尚未完全闡明，本文主要圍繞ApoA5與TG的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 載脂蛋白A5的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)

ApoA5是由肝臟特異性表達(dá)，主要分布于乳糜微粒(chylomicrons，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)與高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)中，其血漿濃度極低［1］。人APOA5基因由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，成熟的ApoA5蛋白由343個(gè)氨基酸組成。蛋白結(jié)構(gòu)分析顯示:ApoA5蛋白含有2個(gè)獨(dú)立折疊結(jié)構(gòu)域，N-末端和 C-末端［2］，N-末端 1-146 殘基形成一個(gè)螺旋束可以和HDL和VLDL相連，N-末端呈疏水α螺旋結(jié)構(gòu)，這表明ApoA5具有高脂質(zhì)親和力和低彈性;C-末端186－227氨基酸殘基包含1段含有大量正電荷的氨基酸序列，該序列可能具有促TG水解作用［3－4］。ApoA5的這些特性可能延遲富含TG脂蛋白微粒在肝細(xì)胞內(nèi)的組裝。

2 血漿載脂蛋白A5與TG的關(guān)系及其作用機(jī)制

2.1 血漿載脂蛋白A5與TG的關(guān)系復(fù)雜

血漿ApoA5與TG濃度之間的關(guān)系可能受到很多因素的影響。有學(xué)者推測(cè)其有可能與胰島素和血糖之間的關(guān)系相似:缺乏胰島素，血糖水平明顯升高，給予胰島素后，血糖水平降低;但當(dāng)出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，血糖和胰島素水平都升高，可呈正相關(guān)關(guān)系。故ApoA5與TG關(guān)系可能是:缺乏ApoA5，導(dǎo)致TG升高，ApoA5雖可使TG下降，而在病理?xiàng)l件下由于多方面綜合因素的作用使其降低TG的作用減弱，而且血漿TG升高時(shí)可能使ApoA5代償性升高，而呈現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系。在TG正常和高TG血癥患者中血ApoA5平均水平?jīng)]有明顯差異，而且TG正?；颊逜poA5與TG呈負(fù)相關(guān)，但在高TG血癥患者中卻呈正相關(guān)，這更加充分體現(xiàn)了ApoA5與TG之間復(fù)雜而又緊密的聯(lián)系。

雖然ApoA5血漿濃度低，但對(duì)細(xì)胞內(nèi)外TG代謝產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。血ApoA5濃度和TG呈負(fù)相關(guān)并且和性別有關(guān)。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)人類APOA5基因多態(tài)性與血脂代謝的關(guān)系進(jìn)行了較為深入廣泛的研究，在高三酰甘油血癥中APOA5基因多態(tài)性和血漿HDL亞組分布聯(lián)系表明:隨TG升高，HDL微粒體積逐漸變小，血漿ApoA5水平下降可能導(dǎo)致HDL微粒變小但當(dāng)小體積HDL亞組水平增加并不加快TG代謝，這可能是引起血TG升高的原因［5］。當(dāng)ApoA5在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達(dá)，可使血漿TG降低65%，然而APOA5基因失活可使血漿TG上升 4倍［6］。隨后在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了在ApoA5(－/－)小鼠通過APOA5基因轉(zhuǎn)移可改善嚴(yán)重高三酰甘油血癥［7］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和冠心病組血漿ApoA5濃度和TG水平正相關(guān)，可能因?yàn)殡S著血漿TG水解而使ApoA5水平代償性增加［8］。最新研究表明，ApoA5可滯留在肝細(xì)胞內(nèi)并調(diào)節(jié)其TG含量并且有學(xué)者在研究非酒精性脂肪肝中發(fā)現(xiàn)，隨著質(zhì)量的減輕和肝脂肪變性的改善，肝臟ApoA5 mRNA表達(dá)減少，提示ApoA5可正向調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)的TG代謝［9］。由于脂肪細(xì)胞是體內(nèi)最大的TG儲(chǔ)存池，有專家已經(jīng)證實(shí)，攝取ApoA5的脂肪細(xì)胞使細(xì)胞內(nèi)TG含量顯著下降［10］。

2.2 載脂蛋白A5調(diào)節(jié)TG的作用機(jī)制

TG在體內(nèi)的代謝是以大分子脂蛋白顆粒的形式進(jìn)行的，飲食攝入的TG在小腸中形成CM，而內(nèi)源性合成的TG在肝臟中以VLDL的形式分泌入血，CM和VLDL合稱為富含TG的脂蛋白微粒(TG-rich lipoprotein particles，TRL)。目前 ApoA5調(diào)節(jié)TG代謝機(jī)制尚未完全明確，其作用機(jī)制主要有以下三大假說:1)直接或間接的刺激脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)介導(dǎo)的 TRL 脂解作用［6］。LPL是清除血漿脂蛋白中所含TG的限速酶，它廣泛地分布在體內(nèi)多種組織中，可使TRL能在特定的部位進(jìn)行降解。ApoA5185G殘基對(duì)于LPL介導(dǎo)的VLDL水解至關(guān)重要，而且在這個(gè)殘基位置上任何突變將會(huì)減少LPL激活［11］。有研究表明，ApoA5可能是作為LPL的激活劑而起作用，并且證實(shí)了ApoA5通過促進(jìn)TRL微粒連接到內(nèi)皮細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)或糖基高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)上，而加速 TRL 的水解［12］。ApoA5-1131T ﹥C基因變異可能導(dǎo)致ApoA5降低，同時(shí)LPL激活減少從而導(dǎo)致高TG水平。ApoA5和TG正相關(guān)關(guān)系可能受空腹血TG水平的影響，而這一影響部分因?yàn)樵诟逿G患者中LPL激活A(yù)poA5的能力不足［13］。2)抑制VLDL-TG的產(chǎn)生和分泌。這可能和ApoA5高脂質(zhì)親和力和低溶解度有關(guān)。TG的合成對(duì)成熟VLDL的形成和分泌至關(guān)重要，在肝細(xì)胞內(nèi)，ApoA5主要是通過抑制成熟VLDL的分泌來降低血漿TG水平。通過對(duì)粒子大小的分析，ApoA5表達(dá)后VLDL1粒子直徑顯著地減小了［14］。轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞系A(chǔ)poA5的表達(dá)可降低VLDL-TG產(chǎn)生的速度，提示ApoA5可減少肝細(xì)胞VLDL-TG的產(chǎn)生，這些結(jié)果提示了ApoA5的表達(dá)減少TG分泌主要是減弱富含TG的VLDL成熟關(guān)鍵步驟的形成。但國外有學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)基因鼠ApoA5的表達(dá)與VLDL的分泌無關(guān)。3)加速肝臟對(duì)TRL及其殘粒的攝取。ApoA5作為脂蛋白受體或蛋白聚糖的配體，可以促進(jìn)受體介導(dǎo)的脂蛋白內(nèi)吞作用［2］。此外，ApoA5與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的相互作用也是ApoA5降低TG效應(yīng)的誘因。

總之，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究均證明了ApoA5有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用，尤其是對(duì)TG的調(diào)節(jié)，也提示了ApoA5在血脂代謝及其相關(guān)疾病的發(fā)展過程中可能起一定作用，還需進(jìn)一步深入研究。

3 臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化

目前認(rèn)為ApoA5與脂質(zhì)代謝尤其是TG代謝密切相關(guān)，而TG的代謝異常是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以上對(duì)于ApoA5的各種研究成果很有可能轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

全基因組關(guān)聯(lián)研究［15］(genome-wide association studies，GWAS)已經(jīng)確認(rèn)了代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)一些易感基因，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)APOA5基因與MetS的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。APOA5基因多態(tài)性主要是單核苷酸多態(tài)性，多項(xiàng)關(guān)于APOA5基因多態(tài)性的薈萃分析表明［16－18］:亞洲人群中，APOA5-1131T﹥C基因多態(tài)性和MetS風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)以及高TG水平顯著相關(guān)，但在中國漢族人群中APOA5-1131T﹥C與缺血性腦卒中不相關(guān);APOA5-1131C等位基因攜帶者比T等位基因攜帶者總膽固醇、TG水平要高，CC純合子可能對(duì)缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。這一結(jié)果與在1 840名中國人群中進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究和薈萃分析一致［15］。有學(xué)者已經(jīng)證實(shí)了ApoE－/－小鼠中表達(dá)ApoA5和增加的胰島素敏感性有關(guān)［19］。這些結(jié)果提示，采取ApoA5過表達(dá)技術(shù)，增加胰島素敏感性，可加速TRL的清除。

ApoA5與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān):糖尿病合并大血管病變患者血清ApoA5水平明顯降低，其臨床常見疾病是冠心病、腦卒中和下肢動(dòng)脈粥樣硬化等。把120例接受冠脈造影的患者根據(jù)造影結(jié)果分為冠心病組及對(duì)照組，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)冠心病組ApoA5水平明顯高于對(duì)照組［20］。Framingham對(duì)2 273名志愿者研究發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳褐蠥POA5基因的56C﹥G突變型與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。在中國人群中，APOA5 S19﹥W多態(tài)性、APOA5-1131T﹥C多態(tài)性與C．553G﹥T多態(tài)性和冠心病發(fā)展明顯相關(guān)，影響了TG和總膽固醇水平，增加具有高循環(huán)TG水平的冠心病的風(fēng)險(xiǎn)［21－23］。這些研究提示，校正導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素后，T等位基因可能成為高三酰甘油血癥、冠心病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

綜上所述，ApoA5作為決定血漿TG水平的重要因子，參與血脂異常及其相關(guān)疾病的形成，但其作用機(jī)制還未完全闡明。近年來該基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與血脂水平、心血管病等相關(guān)疾病的研究一直備受關(guān)注，廣闊的應(yīng)用前景還需科研人員進(jìn)一步努力。

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