早發(fā)精神分裂癥的臨床特征及神經(jīng)影像學(xué)研究

張燕 張紅星 趙靖平

早發(fā)精神分裂癥的臨床特征及神經(jīng)影像學(xué)研究

張燕1張紅星2趙靖平1

早發(fā)精神分裂癥是指發(fā)病年齡在18歲之前的精神分裂癥，被認為屬于精神分裂癥的一種特殊亞型。對早發(fā)精神分裂癥的研究可以揭示精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育過程以及遺傳因素和先天發(fā)育因素在疾病發(fā)病過程中所起到的作用。本文就早發(fā)精神分裂癥的臨床特征和神經(jīng)影像學(xué)研究方面的有關(guān)文獻進行綜述。

早發(fā)精神分裂癥臨床特征神經(jīng)影像學(xué)

早發(fā)精神分裂癥(early-onset schizophrenia，EOS)是指發(fā)病年齡在18歲之前的精神分裂癥［1］，目前認為屬于精神分裂癥的一種特殊亞型。EOS根據(jù)其發(fā)病年齡又可分為兒童型精神分裂癥(發(fā)病年齡在13歲之前)(child-onset schizophrenia，COS)和青少年型精神分裂癥(發(fā)病年齡在13～18歲之間)。精神分裂癥累及世界約1%的人口，EOS發(fā)病人數(shù)不足精神分裂癥總?cè)藬?shù)的4%。其中，COS的患病率在0.01%。瑞典的一項研究顯示，13～19歲精神分裂癥的發(fā)病率約為0.23%。EOS患病率在12歲之后逐漸增加，至青春期后期和成年早期達到最高峰。早期研究認為青春期發(fā)育影響EOS的發(fā)病年齡，但是目前普遍認為EOS的發(fā)病與青春期發(fā)育無關(guān)［2］。另外，不同性別EOS的發(fā)病率和發(fā)病年齡無顯著差異［3～5］。但是在成人精神分裂癥(adult-onset schizophrenia，AOS)中女性的發(fā)病年齡要遲于男性，這被認為是雌激素降低了疾病的易感性。對EOS的研究可以揭示精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育過程以及遺傳因素和先天發(fā)育因素在疾病發(fā)病過程中所起到的作用。本文從EOS的臨床特征和神經(jīng)影像等方面進行綜述，以期對EOS有進一步的了解。

1 EOS的臨床特征

1.1EOS的發(fā)病前特征EOS的特點是存在發(fā)病前的功能減退和發(fā)育異常，主要表現(xiàn)在言語(23%)、運動(31%)和社會功能(36%)等方面，并且發(fā)育異常越明顯疾病預(yù)后越差。Nicolson等［6］報道有50%的COS患者顯現(xiàn)出發(fā)病前的語言/拼寫、運動和社會功能受損，在AOS人群中僅有10%的個體存在語言和運動功能的發(fā)育異常。NIMH(National Institute of Mental Health)的COS研究同樣發(fā)現(xiàn)COS患者發(fā)病前存在運動和語言的發(fā)育延遲，有超過半數(shù)的患者需要留級或者接受特殊教育［7］。部分患者顯現(xiàn)出短暫的發(fā)病前的孤獨癥癥狀，例如社會孤立、古怪的言語。發(fā)病前的功能異常和社會適應(yīng)不良被認為是與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)，因此神經(jīng)發(fā)育異常被認為是EOS的發(fā)病機制之一。

1.2EOS的臨床癥狀大部分COS呈慢性隱匿性起病，而部分青少年型精神分裂癥呈亞急性或急性起病?；糜X是EOS的主要臨床癥狀，以幻覺為主要癥狀的患者約占總病人數(shù)的80%。EOS的幻聽與成人幻聽類似，幻聽內(nèi)容主要是關(guān)于被害或者是對他們行為的評論。這些幻覺經(jīng)歷與兒童時期的發(fā)展階段相關(guān)，內(nèi)容可能涉及玩具、動物或者怪獸，而與性主題無關(guān)。妄想在EOS中出現(xiàn)的機率較少，尤其是10歲以下的兒童。有研究發(fā)現(xiàn)，10%的兒童曾經(jīng)出現(xiàn)一些暗示性幻覺或妄想的經(jīng)歷，而并不是真正意義上的精神疾?。?］。兒童心境障礙、創(chuàng)傷后反應(yīng)、品行障礙以及正常兒童的一些不成熟的反應(yīng)均可與精神病性癥狀相混淆。認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一。EOS的認知功能障礙主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)與記憶功能損害、注意功能損害和執(zhí)行功能損害。Bedwell及其同事［9］通過對EOS隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)的總智商下降，尤其是在圖畫排列、信息和組塊設(shè)計方面的降低，多發(fā)生在精神病性癥狀出現(xiàn)前2～3年，在之后的1年隨訪和2年隨訪中持續(xù)存在。EOS發(fā)病前后智商雖有所下降，長期隨訪顯示在整個疾病過程中患者的智商具有穩(wěn)定性。另外，EOS存在短時記憶功能損害，如詞語記憶、視覺記憶的損害，言語學(xué)習(xí)障礙，數(shù)字記憶損害等。損害的程度與發(fā)病年齡、疾病復(fù)發(fā)次數(shù)等因素有關(guān)。情感障礙在EOS較為多見。除此之外，EOS還可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如神經(jīng)系統(tǒng)軟體征等。

1.3EOS的藥物治療和預(yù)后不分年齡，對于精神分裂癥的治療是以長期應(yīng)用抗精神病藥物為主。一項針對EOS譜系疾病治療的研究(Treatment of Early Onset Schizophrenia Spectrum Disorders Study，TEOSS)對奧氮平、利培酮、嗎茚酮應(yīng)用的有效性和安全性進行比較［10］。結(jié)果顯示在為期8周的短期治療中不足50%的參與者能夠出現(xiàn)療效，12個月后僅有12%的參與者在維持最初的治療。而在療效和癥狀的緩解程度上3種藥物并無不同。最近一個薈萃分析比較第一代抗精神病藥物(first-generation agents，F(xiàn)GAs)和第二代抗精神病藥物(second-generationantipsychoticagents，SGAs)在EOS治療中的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FGAs的療效要優(yōu)于SGAs［11］。另外，青少年兒童SAGs應(yīng)用的有效性與安全性比較中發(fā)現(xiàn)，除氯氮平治療難治性精神分裂癥療效突出外，其他SAGs并無不同［12］。

EOS出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)與成人相似，但是二者之間存在不同的風(fēng)險度。兒童和青少年更容易出現(xiàn)催乳素異常和錐體外系反應(yīng)(EPS)，尤其是靜坐不能和撤藥后運動障礙。兒童也比成人容易出現(xiàn)體質(zhì)量增加和代謝異常。氯氮平可引起白細胞減少和癲癇，故不作為一線用藥，只被用來治療難治性精神分裂癥。

隨訪研究發(fā)現(xiàn)EOS的預(yù)后與以下幾方面有關(guān): (1)發(fā)病年齡在14歲之前的精神分裂癥預(yù)后較差［13］，并且起病年齡越早，其病情就越嚴重，治療效果越差，精神殘疾和結(jié)局不良的發(fā)生率更高。(2)急性起病，幻聽、妄想等陽性癥狀豐富的精神分裂癥患者較緩慢起病，疾病過程隱匿，具有持續(xù)的認知功能損害，陰性癥狀為主的預(yù)后好。(3)發(fā)病前的性格特征對預(yù)后具有重要影響?；顫婇_朗、聰明、童年和青春期完整的精神分裂癥較認知功能受損、害羞、內(nèi)向、退縮的患者預(yù)后好。(4)家族史陰性，家庭關(guān)系和睦，臨床癥狀緩解快的精神分裂癥預(yù)后好。相對于其他類型的精神疾病，EOS的患者成人后表現(xiàn)出更為突出的社會功能受損、就業(yè)率低、生活不能獨立。EOS的自殺率高于成人。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，至少5%的EOS患者會死于自殺或者是被精神病性思想影響的行為所造成的意外［14］。

2 EOS的神經(jīng)影像學(xué)

皮層灰質(zhì)(gray matter，GM)的發(fā)育過程呈倒“U”型，并且具有明顯的區(qū)域性。青春期之前GM體積逐漸增加，在青春期達到峰值，青春期之后GM的體積開始減小，其中額葉和枕葉的體積減小最早出現(xiàn)，這種GM體積的減少可能與突觸的競爭性消除有關(guān)［15］。初級感覺運動區(qū)發(fā)育成熟較早，高級功能腦區(qū)(聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)，主要參與執(zhí)行功能和視覺空間處理)例如背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、頂下小葉、顳上回(superior temporal gyrus，STG)成熟較晚。即使在前額葉內(nèi)，不同功能區(qū)成熟時間也有不同。額葉的成熟按照“從后向前”的順序進行，DLPFC(主要控制沖動)是最后發(fā)育成熟的的腦區(qū)，在20歲左右才達到成人的水平。大腦皮質(zhì)的這種發(fā)育順序與認知和功能的發(fā)育階段有關(guān)［16］。神經(jīng)影像和尸體解剖顯示AOS的腦體積減小，尤其是前額葉GM體積減小，腦室容積增加。腦形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，COS的整個腦體積和GM體積進行性減小，海馬和小腦體積減小，腦室容積和腦室與腦的體積比逐漸增大，正中矢狀丘腦面積減小。而胼胝體的正中矢狀面積有所增加，這可能是對GM體積減小一種代償［17］。Thompson及其同事［18］運用結(jié)構(gòu)磁共振觀察12名COS青少年5年間大腦的變化情況(第一次掃描的平均年齡為13.9歲)。最終結(jié)果顯示，COS在青春期GM體積減小是按照“頂葉到額葉”的順序發(fā)生?；€研究時GM減少僅發(fā)生在大腦頂葉(主要功能是視覺空間和聯(lián)想思維，成人這一區(qū)域的損失主要受環(huán)境因素的調(diào)控)和運動皮層。5年后，出現(xiàn)顳葉、感覺運動區(qū)和DLPFC的GM減少。顳葉GM的減少在疾病早期并不存在，而是出現(xiàn)在疾病后期。最后發(fā)生變化的是DLPFC和STG。當COS患者進入成年，GM的缺失情況逐漸與AOS表現(xiàn)一樣，即前額葉和STG的GM減少。這種情況說明COS與AOS具有神經(jīng)生物學(xué)的連續(xù)性［19］。難治性EOS的結(jié)構(gòu)磁共振成像研究同樣顯示GM體積在青春期呈顯著且連續(xù)性減少，直到成年早期為止。通過單卵雙生子及家系研究發(fā)現(xiàn)COS健康同胞存在前額葉和顳葉皮質(zhì)的受損，說明這兩個區(qū)域的受損具有遺傳性，而頂葉的受損可能是非遺傳因素引發(fā)［20］。白質(zhì)(white matter，WM)的體積和密度從兒童期、青春期到成年期總體呈上升趨勢，在40歲時達到峰值。WM的這種發(fā)育特點與軸突的髓鞘形成有關(guān)，有利于功能連接的多樣性和神經(jīng)環(huán)路的整合。40歲以后WM出現(xiàn)脫髓鞘、髓鞘退變，如髓鞘氣囊的形成，出現(xiàn)輕微脫髓鞘。彌散張量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)研究發(fā)現(xiàn)EOS邊緣系統(tǒng)(如扣帶前部和海馬)、扣帶前回和額葉通路的WM微觀結(jié)構(gòu)存在異常［21］。COS穹窿體積雖有減小(超過10%)，但DTI的結(jié)果沒有顯著性差異，這說明在精神分裂癥的早期存在穹窿體積減小，但是沒有WM微結(jié)構(gòu)的改變［22］;相鄰腦區(qū)如下丘腦可能表現(xiàn)出傳出纖維數(shù)量的減少，但是纖維的完整性并沒有破壞。對處于高危狀態(tài)(有精神分裂癥家族史)的青少年進行磁共振研究，結(jié)果顯示海馬、腦島、STG、前額葉的GM相對減少［23］，STG的WM減少［24］。最終由高危狀態(tài)成為精神疾病患者的青少年，其額葉、顳葉、頂葉、扣帶回和小腦的GM進行性減少［25］，頂葉和枕葉的WM進行性減少［26］。

3 EOS的臨床特征與神經(jīng)影像

研究發(fā)現(xiàn)COS額葉皮質(zhì)的大量減少與陰性癥狀相關(guān)，顳葉皮質(zhì)的缺失則與陽性癥狀密切相關(guān)［27］。臨床癥狀的嚴重程度和發(fā)病前的功能減退與GM體積減少相關(guān)，而顯著的臨床改善同樣與GM的大量減少相關(guān)。這種癥狀學(xué)上的改善與GM減少之間的關(guān)系并不依賴于治療藥物的類型或治療前癥狀的嚴重程度［28］，可能為功能失調(diào)的神經(jīng)元突觸和細胞的代償性修剪所致。COS的腦室擴大與發(fā)病前調(diào)整能力降低和簡明精神量表的高分值相關(guān)［28］。Kumra等［29］發(fā)現(xiàn)EOS的注意功能損害和運動功能損害是與全腦GM體積減少有關(guān)。WM異常被認為與認知缺陷相關(guān)。WM異?？稍斐缮窠?jīng)元間信號傳遞減慢或中斷，使傳入神經(jīng)的傳導(dǎo)在時間上出現(xiàn)不匹配，或造成認知加工減慢。Kumra等［30］對EOS青少年的DTI研究結(jié)果顯示，精神分裂癥發(fā)病早期已經(jīng)存在大腦WM完整性異常，并且可能與兒童精神分裂癥的動機缺乏、注意力、記憶和高級執(zhí)行功能缺陷等相關(guān)。目前越來越多的研究者認為，精神分裂癥的癥狀并不是源于單一特定的腦區(qū)異常，而是多個腦區(qū)交互作用異常的結(jié)果，是一種神經(jīng)系統(tǒng)功能整合不良的疾病［31］，即功能連接的異常［32］。因此對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究成為精神分裂癥發(fā)病機制的研究熱點之一。

4 小結(jié)

EOS是一種較為少見的嚴重的精神疾病。其特點是具有發(fā)病前異常，臨床癥狀相對嚴重，病程長，預(yù)后差。要做到對EOS的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)往往很難。神經(jīng)影像學(xué)這種工具可以識別精神分裂癥的生物學(xué)標記，為預(yù)測和診斷疾病提供了一個更精確的方法。采用檢測到的精神分裂癥生物學(xué)指標對處于高危狀態(tài)的青少年人群進行篩查，可以對將來可能患EOS的青少年進行預(yù)測并進行早期干預(yù)，將有助于改善預(yù)后。

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1009-7201(2014)-01-0074-04

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2013-10-18)

41011湖南長沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院

趙靖平，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail:zhaojingpingcsu@163.com