人趨化因子受體1及其與某些疾病的關(guān)系

覃彥平

(柳州市紅十字會醫(yī)院檢驗科，廣西柳州545001)

人趨化因子受體1(Chemokine receptor-like 1(CMKLR1)/chemerin receptor 23(ChemR23))是一種由人類CMKLR1 基因編碼的分泌蛋白質(zhì)。它既是趨化脂肪因子chemerin 的受體，也是ω-3 脂肪酸衍生分子消退素E1(resolvin E1)的受體。Chemerin 是一種新型的促炎性細胞趨化因子，在炎性反應(yīng)、肥胖、胰島素抵抗和腫瘤中發(fā)揮重要作用［1-3］;resolvin E1 是促炎性反應(yīng)消退介質(zhì)的新成員，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用［4］，二者均為目前研究的熱點，CMKLR1 與疾病的關(guān)系已成為當(dāng)前研究的熱點之一。本文綜述CMKLR1 及其與疾病的關(guān)系。

1 CMKLR1 結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)活性

CMKLR1 是從人B 淋巴母細胞cDNA 文庫中鑒定出的一個新的cDNA 序列，屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的一員。受當(dāng)時條件的限制，CMKLR1一直被認為是孤兒受體。直到Meder 等用反向藥理學(xué)方法證實了CMKLR1 的天然配體是chemerin［5］;Arita M 等證實了resolvin E1 是CMKLR1 的配體［6］，才證明CMKLR1 是共享性受體。

人CMKLR1 基因分為hcmklra 和hcmklrb 兩個亞型，定位于12 號染色體上臂的21.2-24.1，由3個外顯子和2 個內(nèi)含子組成，編碼373 個氨基酸。CMKLR1 在骨和軟骨組織中高表達;在心血管系統(tǒng)、腦、腎、肝臟、胃腸組織和骨髓組織等中也表達［6］。CMKLR1 在漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)、巨噬細胞(macropha，M?)、心肌細胞(cardiomyocytes，MC)、脂肪細胞和血管內(nèi)皮細胞(adipocytes and vascular endothelial cells)等中均顯著升高［7］。當(dāng)CMKLR1 與配體chemerin 相互作用后，引起細胞內(nèi)Ca2+釋放、ERK1 和ERK2 磷酸化，通過結(jié)合于Gi-偶聯(lián)的異源三聚體抑制cAMP 的積聚，誘導(dǎo)激活細胞內(nèi)信號分子如SYK、MAPK1/3(ERK1/2)、MAPK14/P38MAPK 和PI3K 的功能，從而產(chǎn)生對代謝和炎性反應(yīng)的作用［7-8］。而CMKLR1與另一配體resolvin E1 特異性結(jié)合后，可降低MAPK1/3(ERK1/2)和NF-κ-B，抑制巨噬細胞中IL-12、TNF-α 等炎性細胞因子的產(chǎn)生［6］，使resolvin E1 發(fā)揮和促炎性反應(yīng)作用［4］。

2 CMKLR1 與疾病的關(guān)系

2.1 CMKLR1 與炎性反應(yīng)

CMKLR1 與炎性反應(yīng)的關(guān)系目前尚存在爭議。在感染病毒性肺炎小鼠(PVM)模型中，ChemR23 基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，高病死率/發(fā)病率較高，病毒清除延遲和中性粒細胞浸潤增加;pDC細胞募集減少。進一步發(fā)現(xiàn)ChemR23 依賴性pDC細胞的募集有助于適應(yīng)性免疫反應(yīng)和病毒清除，但也增強了炎性反應(yīng)反應(yīng);而發(fā)病率/病死率增加的原因是非中性白細胞表達ChemR23 的抗炎性反應(yīng)途徑缺失，并非pDC 細胞募集減少。可見chemerin/ChemR23 系統(tǒng)具有促炎和抗炎兩種截然相反的作用［1］。然而，在另一個動物模型中發(fā)現(xiàn)chemerin并不受脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或LPS/IFNγ 刺激小鼠及人類M? 細胞產(chǎn)生的細胞因子影響，說明chemerin/ChemR23 系統(tǒng)不影響小鼠及人類M?細胞體外促炎性反應(yīng)［9］。

2.2 CMKLR1 與免疫性疾病

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid Arthritis，RA)患者滑膜組織中的chemerin 和chemR23 較骨關(guān)節(jié)炎患者高表達，二者在未受刺激的成纖維細胞樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs)中表達;chemerin和chemR23 結(jié)合后激活FLSs，在RA 發(fā)病中可能起重要作用［10］。ChemR23/chemerin 軸還可能有助于募集狼瘡性腎炎患者腎臟樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)［11］。CMKLR1 還是HIV-1 的輔助受體，在輔助受體轉(zhuǎn)換的C-亞型HIV 感染的兒童病毒樣本中，發(fā)現(xiàn)93 個序列顯示3 個不同共存病毒譜系和一些只使用CXCR4 的譜系，這些譜系有多種替代輔助受體模式，包括利用CMKLR1［12］。

2.3 CMKLR1 與糖尿病、代謝性疾病和血管內(nèi)皮相關(guān)性疾病

高或低脂肪飲食喂養(yǎng)的CMKLR1 基因缺損小鼠與野生型小鼠的差異是:其糧食消費量、總體質(zhì)量和身體脂肪百分比均較低;肝及白色脂肪組織中的TNF-α 和IL-6 mRNA 表達水平降低，DC 細胞浸潤，NK 細胞卻增加，CMKLR1 基因缺損小鼠對葡萄糖不耐受，說明CMKLR1 可影響脂肪組織發(fā)育、炎性反應(yīng)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、代謝紊亂性肥胖及與肥胖相關(guān)性疾病［13］。敲除chemerin 或ChemR23 基因的小鼠MIN6 細胞會減少胰島β 細胞轉(zhuǎn)錄因子(MafA)表達及葡萄糖依賴性胰島素分泌(Glucose-dependent insulin secretion，GSIS)，導(dǎo)致葡萄糖耐受不良，證實chemerin 與其受體在組織依賴性葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用［2］。

在體外培養(yǎng)的大鼠主動脈內(nèi)皮細胞(rat aortic endothelial cells，RAECs)的研究表明在非神經(jīng)元毒蕈堿受體(non-neuronal muscarinic receptors，NNMR)受刺激后可增強chemerin/ChemR23 信號系統(tǒng)，證實此信號軸主要參與NNMR 介導(dǎo)的血管內(nèi)皮保護，具有保護血管內(nèi)皮功能的作用［14］。還有報道ChemR23 與Resolvin E1 相結(jié)合能反調(diào)控P2Y12受體，減少二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)刺激引起的血小板選擇蛋白召集和肌動蛋白聚合，降低血小板聚集，有助于治療血管炎性反應(yīng)和ADP依賴性血小板活化相關(guān)心血管疾?。?5］。

2.4 CMKLR1 與骨病

由于CMKLR1 在骨中高表達，其與骨病相關(guān)的研究較多。在酵母多糖引發(fā)的過表達CMKLR1 轉(zhuǎn)基因小鼠腹膜炎模型實驗中，小鼠中性粒細胞浸潤受限，結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠牙槽骨喪失減少，resolvin E1及CMKLR1 具有防止骨量丟失及誘導(dǎo)骨再生的作用［16］。采用組織特異性表達模式研究小鼠牙齒發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)chemerin/ChemR23 信號系統(tǒng)可影響牙齒發(fā)育［17］。與野生小鼠相比，胚胎期的CMKLR1基因敲除小鼠發(fā)育遲緩，體質(zhì)量及體節(jié)肌刀成分減少;成年期的雄性CMKLR1 基因敲除小鼠去骨瘦體質(zhì)量明顯降低;胚胎期及出生后的CMKLR1 基因敲除小鼠均有細微骨骼肌缺損［18］。

2.5 CMKLR1 與腫瘤和精神疾病

在成纖維細胞參與的成熟J744A.1 單核細胞、M? 細胞共同培養(yǎng)建立的模擬腫瘤微環(huán)境模型中CMKLR1 表達上調(diào);在腫瘤微環(huán)境中chemerin 及CMKLR1 具有調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的作用［3］。在黑色素瘤以及其他人類腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)chemerin 表達下調(diào)，腫瘤抑制宿主表達CMKLR1，但腫瘤生長抑制與自然殺傷細胞(natural killer cells，NK)增加、髓源性抑制細胞和pDC 細胞相對減少的腫瘤細胞浸潤有關(guān)，因此，CMKLR1 抑制隨著NK 細胞減少而終止，提示chemerin 及CMKLR1 的下調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤免疫監(jiān)視的逃避［19］。

CMKLR1 在慢性應(yīng)激大鼠(CRS)第3 天的額葉前部皮質(zhì)、海馬的蛋白質(zhì)和mRNA 含量高于對照組，在第7、10 和21 天減少;而CMKLR1 在小腦蛋白質(zhì)和mRNA 含量與對照組相似。提示大腦CMKLR1 的表達改變可能參與抑郁癥的發(fā)?。?0］。此外，有多個與轉(zhuǎn)錄失調(diào)相關(guān)的人類同源基因都與雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BPD)和其他精神疾病有關(guān)，這些基因中包括CMKLR1［21］。

2.6 CMKLR1 與肝臟及生殖系統(tǒng)疾病

在慢性雄激素化大鼠模型中，雙氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)治療會導(dǎo)致大鼠竇狀卵泡的chemerin 及CMKLR1 表達增加，chemerin 及其受體可抑制卵巢卵泡發(fā)展，是長期使用DHT 治療大鼠卵泡發(fā)育阻滯的原因［22］。Chemerin 及CMKLR1 在原始人類顆粒細胞(human granulosa cells，HGCS)和人類卵巢顆粒樣腫瘤細胞系(granulosa-like tumour cell line，KGN)中表達，減弱原始HGCS 中胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1R 信號通路的活性，抑制IGF-1 誘導(dǎo)的類固醇激素合成和細胞增殖［23］。

對肝細胞CMKLR1 的表達及非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的研究發(fā)現(xiàn)，在喂食蛋氨酸膽堿缺乏的食物后，人與嚙齒類動物脂肪肝和小鼠纖維化肝中的CMKLR1 含量降低;細胞中三酰甘油、膽固醇和瘦素等的增加對人類肝細胞(human hepatocytes，PHH)CMKLR1 水平無影響，脂聯(lián)素可大幅上調(diào)PHH、野生小鼠肝中的CMKLR1 mRNA 和蛋白質(zhì)水平;而脂聯(lián)素缺陷小鼠肝臟中的CMKLR1 則被抑制，表明CMKLR1 降低可能是NAFLD 患者脂聯(lián)素活性降低的原因之一［24］。

3 問題與展望

CMKLR1 是一個多功能的受體。在炎性反應(yīng)、肥胖及胰島素抵抗等疾病中扮演重要的角色。但CMKLR1 與其配體chemerin 或resolvin E1 作用后的信號傳導(dǎo)通路、與代謝綜合征的關(guān)系及其在脂肪組織、HIV、炎性反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境中的作用還有待深入研究。CMKLR1 及其信號通路可能成為臨床消炎、抗癌的又一新的藥物治療靶點。

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