烏司他丁對急性呼吸窘迫綜合征患者凝血功能的影響

季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 朱黎君

烏司他丁對急性呼吸窘迫綜合征患者凝血功能的影響

季明霞 斯小水 何建新 劉宏革 陳夢燕 王嬌 黃靜 鄭文娟 朱黎君

目的 探討烏司他丁對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者凝血功能的影響。方法 將80例ARDS患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各40例。對照組給予機(jī)械通氣、抗感染、營養(yǎng)支持治，治療組在此基礎(chǔ)上加用烏司他丁針10萬U+ 0．9%氯化鈉溶液100ml靜脈滴注3次/d，連續(xù)7d。比較兩組患者住ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、28d病死率以及治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分、氧合指數(shù)、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）水平及血小板計(jì)數(shù)（Plt）變化。結(jié)果 治療組住ICU時(shí)間、28d病死率、APACHEⅡ評分均低于對照組（均P＜0．05），氧合指數(shù)、FIB、Plt水平均高于對照組（均P＜0．05），PT、D-D水平治療后低于對照組（均P＜0．05）。結(jié)論 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用烏司他丁治療能改善ARDS患者的凝血功能及炎癥指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間，降低病死率。

烏司他丁 凝血功能 急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）指嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、吸入等肺內(nèi)外原因?qū)е?、以進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為臨床表現(xiàn)的呼吸衰竭。自上世紀(jì)60年代Ashbaugh首次提出ARDS的概念以來，其高病死率是ICU醫(yī)師面臨的重大難題[1]。ARDS的發(fā)病機(jī)制是失控的肺部瀑布式炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)可引起凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)損害，造成纖維蛋白沉積在肺泡和肺微循環(huán)血管中是其特征之一。筆者采用烏司他丁靜脈注射治療ARDS，療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-01—2014-01入住我院ICU的ARDS患者共80例，男42例，女38例，年齡24～79（54.31±25.38）歲。ARDS診斷嚴(yán)格按照2012年德國柏林歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會制定的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病時(shí)間24h內(nèi)；（2）急性生理和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)≥15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有血栓及出血性疾病，檢測前2周服用過抗凝藥物的患者；（2）合并腫瘤，多臟器衰竭終末期及伴有心臟基礎(chǔ)疾病者；（3）年齡＜18歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，家屬知情并均已簽署治療同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 患者入ICU后均給予機(jī)械通氣、抗感染、營養(yǎng)支持等治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用烏司他丁針10萬U（5萬U/支，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）+0.9%氯化鈉溶液100ml靜脈滴注3次/d，連續(xù)7d。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 所有患者入院后完善各項(xiàng)常規(guī)檢查，均于入院時(shí)、治療后第7天清晨空腹抽取動、靜脈血檢測血小板計(jì)數(shù)（Plt）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平和動脈血?dú)庵笜?biāo)。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及28d病死率、APACHEⅡ評分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間及28d病死率的比較 治療組機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間和28d病死率均低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分及氧合指數(shù)的比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評分及氧合指數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療組治療后APACHEⅡ明顯低于治療前（P＜0.05），且明顯低于對照組（t=2.22，P＜0.05）；氧合指數(shù)明顯高于治療前（P＜0.05），且明顯高于對照組（t=3.64，P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間及28d病死率比較

表3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分及氧合指數(shù)的比較

2.3 兩組患者治療前后血漿凝血功能指標(biāo)的比較 治療前兩組患者血漿PT延長，D-D水平升高，F(xiàn)IB、Plt水平下降，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，治療組患者血漿PT、D-D水平較治療前明顯下降（P＜0.05），且明顯低于對照組（t=2.98、10.71，P＜0.05），F(xiàn)IB、Plt水平較治療前明顯升高（P＜0.05），且明顯高于對照組（t=3.16、2.19，P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿凝血功能指標(biāo)的比較

3 討論

ARDS是由多種原因所致的急性呼吸衰竭，它的病理基礎(chǔ)為炎癥因子介導(dǎo)的肺部失控的炎癥反應(yīng)。目前有研究證實(shí)[3]，凝血和纖溶的改變參與了ARDS的病理生理過程。ARDS早期存在凝血功能異常[4]，目前的研究證據(jù)表明急性損傷的肺部組織因子（TF）激活，蛋白的C活化下調(diào)以及纖溶酶原活化抑制因子（PAI-1）的生成增加，從而使肺泡內(nèi)環(huán)境從抗凝和促纖溶向促凝和抗纖溶轉(zhuǎn)換。引起廣泛血栓形成和纖維蛋白的大量沉積[5-6]，最終可導(dǎo)致出現(xiàn)多臟器功能障礙，影響疾病的預(yù)后。

烏司他丁是自人尿提取的，由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶抑制作用的糖蛋白，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)。它對多種蛋白酶有抑制作用，能跟多種酶的位點(diǎn)結(jié)合；同時(shí)具有抑制炎性介質(zhì)釋放、過量超氧化物生成、清除氧自由基以及改善免疫功能等作用，從而保護(hù)患者臟器功能[7-8]。烏司他丁通過競爭性的方式以劑量依賴性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻ、Ⅷ因子，阻止了凝血酶原轉(zhuǎn)變成為凝血酶，切斷了內(nèi)、外源性凝血過程，避免了促凝系統(tǒng)的過度激活，有利于改善肺組織的高凝狀態(tài)；另一方面烏司他丁對纖溶酶起一定的拮抗作用，進(jìn)而抑制了纖溶系統(tǒng)的過度激活以及血小板的活化，抑制中性粒細(xì)胞的趨化和血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜的作用[9-10]，最終保護(hù)凝血因子活性、抗凝血酶活性等，從而改善凝血功能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用烏司他丁后，治療組PT、D-D水平明顯下降，而FIB、Plt水平較治療前明顯升高，提示烏司他丁可以改善ARDS患者的凝血功能。

過度或失控的全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS的根本病因[11]，在ARDS發(fā)病過程中，多型核白細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞及肺間質(zhì)噬巨噬細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)對肺損傷起著重要作用，其產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)，造成肺泡-毛細(xì)血管損傷，導(dǎo)致肺泡、肺間質(zhì)水腫，導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)，肺順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。烏司他丁能抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)控炎癥反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減低血管通透性[12]，本組研究結(jié)果顯示烏司他丁組患者氧合指數(shù)明顯改善，機(jī)械通氣、入住ICU時(shí)間明顯縮短，病死率低，說明烏司他丁能減輕ARDS患者肺部炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。

綜上所述，烏司他丁能改善ARDS患者的凝血功能，改善炎癥指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及降低28d病死率，改善預(yù)后。

[1]Hirvela E R．Advances in the management of acute respiratory distress syndrome:protective ventilation[J]．Arch Surg,2000,135(2): 126-135．

[2]Ranieri V M,Rubenfeld G D,Thompson B T,et al．Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J]．The Journal of the American Medical Association,2012,307(23):2526-2533．

[3]劉春艷,賈彤,ALI/ARDS抗凝和纖溶治療的研究進(jìn)展[J]．河北醫(yī)藥, 2013,35(18):2829-2831．

[4]Qi Y,Zhao G,Liu D,et al．Delivery of therapeutic levels of heparin and low molecularweight heparin through a pulmonary route[J]．Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(26):9867-9872．

[5]王淼,賈振乾．急性肺損傷與凝血功能異常[J]．臨床研究,2010,19（2）: 91-92．

[6]Julie A,Gordon R,Lorraine B,et al．The role of the coagulation caseade in the continuum of sepsis and acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]．Semin Respir Crit Care Med,2006,27(2):365-376．

[7]陸志熊,洪遠(yuǎn),姚瑜,等．烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評價(jià)[J]．中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2003,12(9):628-629．

[8]李秀江,杜玉君,王麗萍．烏司他丁對多器官功能障礙綜合征大鼠腎臟的保護(hù)作用[J]．中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(6):510-512．

[9]韓琪．烏司他丁對膿毒性肺損傷的保護(hù)作用[J]．廣東醫(yī)學(xué),2007,28(2): 317-318．

[10]岑英文．烏司他丁對危重癥患者凝血功能影響的臨床研究[J]．中國醫(yī)藥指南,2012,34(10):418-419．

[11]孔萬權(quán),王征,夏軼姿,等．W-3多不飽和脂肪酸對急性呼吸窘迫綜合征患者血清炎癥介質(zhì)的影響[J]．中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志,2012,5(1): 11-14．

[12]鄭瀏璞,沈海儉,蔡柳明,等．烏司他丁對肢體缺血再灌注致肺功能損傷防護(hù)效果研究[J]．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,23(2):88-91．

Effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress syndrome

Objective To investigate the effects of ulinastatin on blood coagulation in patients with acute respiratory distress(ARDS)．Methods Eighty ARDS patients were randomly divided into treatment group(n=40)and control group(n=40)．Patients in both groups received mechanical ventilation,anti-infection and nutritional support;patients in treatment group received ulinastatin injection 100,000U,q．8．h for 7d．The length of ICU stay,duration of mechanical ventilation,28-d mortality,the APACHE II scores before and after treatment,oxygenation index(PaO2/FiO2),plasma prothrombin time(PT),fibrinogen(Fib), D-dimer(D-D)concentration and platelet count(Plt)were compared between two groups．Results In the treatment group,the length of ICU stay,the 28-d mortality rate,APACHEⅡsccores were lower than those of control group (P＜0．05);the oxygenation index,Fib and Plt were higher than those of the control group(P＜0．05);the PT and D-D concentrations after treatment were lower than those in control group(P＜0．05)．Conclusion Administration of ulinastatin on the basis of routine treatment can improve the function of blood coagulation and the inflammatory index,shorten the duration of mechanical ventilation,ICU stay time and reduce mortality in patients with acute respiratory distress syndrome．

Ulinastatin Coagulation function Acute respiratory distress syndrome

2014-08-11）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

義烏市科研計(jì)劃項(xiàng)目（13-3-30）；義烏市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)資助（13-ZD03）

322000 義烏市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

季明霞，E-mail：zjywwxc@sina.com