滋陰類中藥治療女童性早熟有效性及相關(guān)臨床指標(biāo)的 M eta 分析與療效比較

盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 藥劑科， 上海 201102）

［臨 床］

滋陰類中藥治療女童性早熟有效性及相關(guān)臨床指標(biāo)的 M eta 分析與療效比較

盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平*

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 藥劑科， 上海 201102）

目的 評價滋陰中藥制劑 （地黃、 知母和黃柏） 與常見的西藥 （甲地孕酮或 GnRH-a） 比較治療兒童性早熟的有效性和安全性。 方法 檢索國內(nèi)外有關(guān)滋陰中藥制劑治療女童性早熟的隨機(jī)病例對照研究文獻(xiàn)并進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者 654 例。 總有效率方面： 4 個滋陰中藥制劑與甲地孕酮比較的研究結(jié)果顯示， 中藥制劑優(yōu)于單用甲地孕酮， 兩組總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01）。 2 個與促性腺激素釋放激素 擬似劑 （ GnRH-a） 的比 較研究顯示， 兩組無統(tǒng)計學(xué)意義 （ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60， P= 0.84）。 骨齡/年齡差比值方面： 2 個與 GnRH-a比較的研究顯示， 兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P=0.46）。 3 個與甲地孕酮比較的研究顯示， 滋陰中藥組優(yōu)于甲地孕酮組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P=0.000 2）。 卵巢發(fā)育方面： 2 個與 GnRH-a或甲地孕酮的比較， 無統(tǒng)計學(xué)差異 （P=0.21， P=0.43）。 對聯(lián)合應(yīng)用甲地孕酮和滋陰中藥對比單一用藥評分方面：兩組在抑制骨齡增長，卵巢發(fā)育方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，在乳腺和子宮發(fā)育方面，聯(lián)合用藥組均有顯著性療效（P=0.01， P=0.04）。 結(jié)論 滋陰中藥治療女童性早熟有確切療效， 優(yōu)于單用甲地孕酮， 且臨床中如使用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療女童性早熟可能取得更好的臨床療效。

滋陰；中藥制劑；地黃；知母；黃柏；性早熟；女童

廣義的性早熟 （ precocious puberty， PPB） 一般是指未成年的女童在八歲前或男童在九歲 （或九歲半）前出現(xiàn)第二性征的臨床指征。已有多項流行病學(xué)研究表明， PPB兒童的社會暴露因素主要有生理與心理兩個 方面的起因所導(dǎo)致 的［1-2］。 當(dāng)前受國家政策影響，國內(nèi)的獨(dú)生子女出生比例迅速增加，同時伴隨著物質(zhì)生活水平的提高，臨床中發(fā)現(xiàn)女童的 PPB發(fā)病人數(shù)日趨增多。 我國的研究表明1980 年末至 1990 年代初， 兒童 PPB呈逐年遞增趨勢， 其中女童發(fā)病率為男童的 4 ～5 倍［3］。 國內(nèi)外公認(rèn)的治療 PPB的首選藥物為促性腺激素釋放激素擬 似 藥 物 （ gonadotropin-releasing hormone analogue， GnRH-a）， 其機(jī)制為 GnRH-a與受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物， 該復(fù)合物進(jìn)入并破壞水解使得受體細(xì)胞表面的受體數(shù)量顯著減少，導(dǎo)致其效應(yīng)細(xì)胞對 GnRH失敏促性腺激素分泌減少， 從而使卵泡 刺 激 素 （ Follicle-Stimulating Hormone， FSH）和黃體生成素 （ Luteinizing Hormone， LH） 水平下降，最終改善患兒的第二性征發(fā)育速度和最終身高［4-5］。 當(dāng)前國內(nèi) GnRH-a臨床用制劑包括達(dá)菲林、達(dá)必佳等， 但由于 GnRH-a制劑價格昂貴， 且 PPB的控制需要堅持長期藥物治療，一般家庭較難負(fù)擔(dān)和堅持長期用藥。因此，我國臨床多采用中醫(yī)藥制劑或滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮 （Megestrol， MG） 替代治療。迄今為止應(yīng)用中醫(yī)滋陰中藥的策略來研究治療兒童 PPB取得了較好的臨床治療效果［6-8］。

中醫(yī)認(rèn)為女童 PPB的起因為陰虛火旺其治療宜采用滋陰降火法，常使用知柏地黃丸或各類滋陰類中藥組方進(jìn)行治療［9-10］。 關(guān)于人體早期的生 長發(fā)育過程早在 《內(nèi)經(jīng)》 中就有論述， 中醫(yī)認(rèn)為性早熟的病因為兒童營養(yǎng)失衡，培補(bǔ)太過使腎氣過早充盈，腎氣過于亢盛，陰陽不平衡，造成性發(fā)育提前，即陰虛火旺證。因此，中醫(yī)對兒童性早熟的陰虛火旺證提出滋陰瀉火方，其組方中的主要藥物為地黃、知母和黃柏，其他配伍組分和輔料由于各地實(shí)際情況和用藥經(jīng)驗加減而不同。其中，地黃為君藥，甘微溫，歸肝腎經(jīng)，有補(bǔ)血滋腎填精之功效；黃柏，性苦寒，歸腎膀胱大腸經(jīng)，功能為瀉腎火清虛熱；知母苦甘性寒，歸肺胃腎經(jīng)，有滋陰潤燥之效。因此，本文中滋陰類中藥是指中醫(yī)臨床中以滋陰降火方 （包括地黃、 知母和黃柏） 治療兒童性早熟類藥物，臨床中常用的中成藥包括大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸、早熟合劑、早熟一號，早熟二號等。因此，中醫(yī)基本思路一般為使用滋陰瀉火方為主治， 其治 療 PPB取 得 一 定了 療 效［11-13］。 另 外， 國內(nèi)已經(jīng)開展了多項采用中醫(yī)藥治療女童 PPB的臨床研究，但是由于缺乏質(zhì)量評價，其臨床效果和安全性仍然不明確。 而且， 女童 PPB療效結(jié)局指標(biāo)較多，包括骨齡、乳腺、子宮、卵巢大小等，其評價指 標(biāo) 不 統(tǒng) 一， 臨 床 療 效 較 難 判 別［14-15］。 因 此，對于滋陰中藥制劑的實(shí)際療效如何，其治療水平與常用抗早熟西藥制劑相比是否具有一致性等，尚無定論。 還有，滋陰中藥是否優(yōu)于甲地孕酮或 Gn-RH-a，也無確切答案。 因此， 本文通過 Meta篩選并分析國內(nèi)滋陰中藥治療女童 PPB的臨床研究，分別采用總有效率、 骨齡差/年齡差比值 （△BA/△CA）、 乳腺、子宮及卵巢的發(fā)育水平為主要療效指標(biāo)做一評價，旨在評價國內(nèi)外該方面的臨床研究， 以進(jìn)一步提高中醫(yī)藥對女童 PPB的臨床治療水平。

1 資料和方法

1.1 納入研究 所有臨床使用中醫(yī)理論指導(dǎo)下的滋陰類中藥制劑治療女童 PPB的隨機(jī)對照試驗，同時本研究要求納入研究的文獻(xiàn)設(shè)計類型為病例對照研究 （case-control study）。另外，若滋陰類中藥制劑的公開發(fā)表的一次性文獻(xiàn)分析資料完整，無論其研究中是否使用了盲法均納入。

1.2 病例納入

1.2.1 入選條件 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《小兒內(nèi)分泌學(xué)》和上海市衛(wèi)生局中醫(yī)病癥診療規(guī)范的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 具體指標(biāo)如下： ①＜8歲出現(xiàn)第二性征發(fā)育或＜10 歲月經(jīng)初潮且本研究要求年齡 ＜10 歲， 性別為女性； ②臨床醫(yī)師評價乳房屬 TannerⅡ期及以上；③經(jīng)過3次重復(fù)檢測骨齡≥實(shí)際年齡1歲以上； ④FSH ＞3 IU/L且 LH ＞5 IU/L； 或 GnRH-a激發(fā)， LH峰值 ＞12IU/L； ⑤使用 B超檢查， 要求子宮體積大于 2mL或卵巢大于 1 mL或卵泡大于4 mm。綜上， 要求以上條件一和條件二為必備，并同時具備條件三、四和五中的任意兩條的女童，才納入本試驗研究序列。文獻(xiàn)納入要求治療組采用滋陰類中藥制劑治療，對照組采用臨床常用的陽性藥物治療 （甲地孕酮或 GnRH-a） 或安慰劑/空白對照，納入的滋陰中藥臨床研究要求試驗前性別、年齡等生理疾病條件均具有可比性。

1.2.2 排除條件 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下 4個方面：①具有滋陰類中藥或相關(guān)的藥物過敏史；②嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器的功能障礙或消化疾?。虎壑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的真性PPB或器質(zhì)性 PPB； ④包括性腺腫瘤、腎上腺疾患等先天或后天其他的疾病條件所導(dǎo)致的 PPB。

1.3 檢索策略 分別在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、 中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫 （CSCD）、 中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫， 中國知網(wǎng) （CNKI）、 萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫 （1995—2013 年）、 維普期刊資源整合平臺 （1995—2013 年） 進(jìn)行檢索， 檢索主題詞為 “中醫(yī)藥”、 “性早熟”、 “女童” 等。 外文文獻(xiàn)在 PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索， 以 “ traditional Chinese medicine”、 “ sexual precocity”、 “ child”為檢索主題詞。 本研究要求的檢索日期為 2013 年 6 月30日。

1.4 文獻(xiàn)評價 由兩位獨(dú)立的評價者 （盧金淼、曹迪）分別閱讀臨床試驗文獻(xiàn)的標(biāo)題與文摘并對檢索結(jié)果進(jìn)行初步篩選。首先，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對照試驗。其次，詳細(xì)閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定是否納入。最后，兩人交叉核對納入研究的結(jié)果。對存在分歧的研究文獻(xiàn)，由第三位評價者 （高璇） 最終決定是否納入。 本研究全部采用 JADAD方法評價文獻(xiàn)質(zhì)量，并以≥2分為文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計分析 采用 RevMan 5.2 軟件進(jìn)行 Meta分析。首先，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若納入的研究序列無統(tǒng)計學(xué)差異就選擇固定效應(yīng)模型；若納入的研究序列有統(tǒng)計學(xué)差異就選擇根據(jù)異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析或選用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究中的分類變量采用比值 比 （ odds ratio， OR 值 ） 和 95% 可 信 區(qū) 間（95%CI） 為分析統(tǒng)計， 而連續(xù)型變量采用平均差（MD）和 95%可信區(qū)間為分析統(tǒng)計量。 最后， 使用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)評價 按上述的檢索策略初次檢索到中文文獻(xiàn)123 篇， 英文 0 篇。文獻(xiàn)的發(fā)表時間截止至2013 年 7 月。 經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題摘要及全文并篩選后，排除研究中未設(shè)立對照的臨床總結(jié)、動物試驗結(jié)果及包含重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究，最終有7篇臨床研究論文 （共 654 例患者） 符合系統(tǒng)評價并納入研究， 詳見表1。

表1 研究中所納入臨床隨機(jī)對照 （RCT） 的一般情況Table.1 General conditions of the included RCT

2.2 文獻(xiàn)描述 所有 PPB患兒均為女性， 年齡 ＜10歲。 所有7 個試驗均采用診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。其中， 1#文獻(xiàn)采用空白對照， 2#和 3#文獻(xiàn)均采用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療， 其中2#文獻(xiàn)選用加減知柏地黃，4#和 5#文獻(xiàn)均采用達(dá)菲林治療， 6#文獻(xiàn)和 7#文獻(xiàn)分別采用安慰劑空白對照和甲地孕酮單獨(dú)對照， 其中 7#文獻(xiàn)采用空白對照。另外，骨 齡 的 計 算 △BA/△CA 值： 治 療 前 的△BA/△CA值 =初診時骨齡 ÷初診時實(shí)足年齡，而治療后的△BA/△CA值 =治療前后骨齡差值 ÷治療前后實(shí)足年齡的差值。

2.3 系統(tǒng)評價

2.3.1 有效率 通過追溯相關(guān)文獻(xiàn)和聯(lián)系論文作者等方法，納入的7個研究均獲得了其總有效率，詳見圖1所示。

滋陰中藥與甲地孕酮比較：四個與甲地孕酮比較的研究的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。 結(jié)果顯示， 兩組總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=2.10， 95%CI=1.17 ～3.78， P=0.01）。 其合并研究的 95%CI橫線落在無效豎線的右側(cè)，故可認(rèn)為結(jié)果表明滋陰中藥治療PPB的總有效率顯著高于甲地孕酮治療。

圖 1 納入的臨床研究總有效性的 M eta 分析Fig.1 Overall validity of seven studies in M eta-analysis

滋 陰 中 藥 與 GnRH-a制 劑 比 較： 兩 個 與GnRH-a制劑比較的研究的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。 結(jié)果顯示， 兩組總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=0.89，95%CI=0.31 ～2.60， P=0.84）。

2.3.2 骨齡差/年齡差 （△BA/△CA值） 滋陰中藥與安慰劑比較：2個與安慰劑比較的研究的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD有顯著性的統(tǒng)計學(xué)差異 （SMD= -6.42， 95%CI=-10.88 ～-1.96， P=0.005），滋陰中藥療效顯著優(yōu)于安慰劑組。見圖2。

滋陰中藥與 GnRH-a制劑比較： 2 個與 GnRH-a制劑比較的研究的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析， 結(jié)果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD無統(tǒng)計學(xué)差異 （SMD=0.14， 95%CI=-0.24 ～0.52，P=0.46）。

圖 2 納入骨齡差 /年齡差比值 （△BA/△CA值） 研究的 M eta 分析Fig.2 Bone age difference/age difference ratio value（ △ BA/△ CA value） in Meta-analysis

滋陰中藥與甲地孕酮比較：3個與甲地孕酮比較的研究的效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示兩組的骨齡差/年齡差比值值有統(tǒng)計學(xué)差異 （SMD=-3.86， 95%CI=-5.90 ～ -1.83，P=0.0002）。 其合并效應(yīng)的 95%CI橫線落在無效豎線的左側(cè)，故可認(rèn)為滋陰中藥治療 PPB抑制骨齡的成熟速度顯著低于甲地孕酮治療，即滋陰中藥組的療效更佳。

2.3.3 抑制卵巢發(fā)育 滋陰中藥組 vs.GnRH-a或滋陰中藥組 vs.甲地孕酮對卵巢發(fā)育均無統(tǒng)計學(xué)差異 （P=0.27，P=0.34），說明滋陰中藥療效可能與抗早熟西藥相當(dāng)，且滋陰中藥組與甲地孕酮組的差異較 GnRH-a組小。 另外， 研究還表明滋陰中藥與安慰劑對比，能有效抑制卵巢的生長速度（SMD=-4.36，95%CI=-6.93 ～-1.80， P= 0.0009）。 見圖3。

圖 3 納入個體的卵巢發(fā)育大小研究的 M eta 分析Fig.3 Ovary size of the individual in the M eta-analysis of all studies

圖 4 單純藥物與聯(lián)合治療 （對照） 對骨齡差/年齡差比值、 乳腺、 子宮和卵巢的影響Fig.4 Pu re drug vs.com bination therapy on the efficacy index （ △BA/△CA， b reast， uterus and ovaries）

2.3.4 聯(lián)合用藥 vs.單一用藥 見圖 4。 目前， 臨床中滋陰中藥有兩種應(yīng)用方法，一種即單用滋陰中藥制劑或甲地孕酮，另外一種聯(lián)合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是對于聯(lián)合用法與單用法的治療效果，尚無一致結(jié)論。因此，為探討聯(lián)合用藥 （滋陰中藥+甲地孕酮） 與單獨(dú)用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）， 我們比較了骨齡差/年齡差比值，乳腺發(fā)育， 子宮發(fā)育和卵巢發(fā)育四個方面。 Meta研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在抑制乳腺發(fā)育和抑制子宮生長方面具有 顯著性差異 （ P=0.01， P= 0.04）， 而在骨齡差/年齡差比值和卵巢發(fā)育方面兩者差別不大 （P=0.32， P=0.86）。

2.3.5 安全性 在本研究所納入的文獻(xiàn)中， 滋陰中藥組和抗早熟西藥組中均未報道不良反應(yīng)或在文中表示未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.3.6 敏感性與發(fā)表偏倚 對全部研究結(jié)果均進(jìn)行異質(zhì)性評價，本研究進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間的敏感度分析，研究結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)存在差異。由圖 5 可見納入 Meta分析的 7 篇文獻(xiàn)均在95%CI線之內(nèi)且呈倒漏斗狀， 因此該漏斗圖提示本文的發(fā)表偏倚較小，即本研究所納入的文獻(xiàn)無明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 納入總有效率分析的7個研究漏斗示意圖Fig.5 Included in the total efficiency analysis of seven stud ies funnel p lot

3 討論

本研究探討了滋陰中藥與抗早熟西藥治療 PPB的有效性情況。首先，圖1中的結(jié)果顯示滋陰中藥治療女童 PPB與安慰劑或空白組比較， 具有顯著性療效。其次， 滋陰中藥治療 PPB，其有效性顯著優(yōu)于單純甲地孕酮治療。 最后， 滋陰中藥與 Gn-RH-a制劑治療兩者無顯著性差異。 目前的結(jié)果顯示尚不能得出滋陰中藥與 GnRH-a制劑療效優(yōu)劣情況，但是可以得出滋陰中藥療效優(yōu)于甲地孕酮單純治療。 另一方面， 滋陰中藥與 GnRH-a制劑的療效無差異， 可能提示滋陰中藥的作用機(jī)制可能與 Gn-RH-a通路的抑制有關(guān)。 使用骨齡差/年齡差比值作為評價指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，滋陰中藥抑制骨齡成長的速度顯著優(yōu)于甲地孕酮， 同時滋陰中藥與 GnRH-a制劑在抑制骨齡差/年齡差比值方面無顯著性差異， 推測其可能基于相同的治療機(jī)制。甲地孕酮是一種高效孕激素， 然而 Comite F等人研究表明甲地孕酮對于骨骼過速生長及骨骺的提前融合無抑制作用，不能改善女童的最終身高［23］， 本研究的得出結(jié)果與上述研究一致。 對甲地孕酮和 GnRH-a制劑的效應(yīng)評價顯示， 滋陰中藥在骨齡差/年齡差比值方面顯著優(yōu)于抗早熟西藥治療，這提示滋陰中藥在決定女童的最終身高方面可能要優(yōu)于抗早熟西藥。

另外，中醫(yī)臨床中應(yīng)用滋陰中藥治療女童 PPB有兩種常用的治療策略，一種即單用滋陰中藥制劑或單用甲地孕酮治療，另外一種聯(lián)合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是，對于聯(lián)合用法與單用法的治療效果，尚無一致結(jié)論。因此，圖4對聯(lián)合用藥（滋陰中藥 +甲地孕酮） 與單獨(dú)用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）進(jìn)行了多個指標(biāo)的比較，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥在抑制乳腺發(fā)育和抑制子宮生長方面，比單獨(dú)用藥具有顯著性的優(yōu)勢。這些結(jié)果提示采用聯(lián)合用藥的方式，能顯著改善女童的乳腺和子宮的發(fā)育速度，可能具有協(xié)同效應(yīng)。滋陰中藥與甲地孕酮聯(lián)用效應(yīng)增強(qiáng)，這可能與通常理解中藥的效應(yīng)通路與甲地孕酮聯(lián)合應(yīng)用起到協(xié)同機(jī)制有關(guān)［24-25］。

綜上所述，當(dāng)前國內(nèi)滋陰中藥制劑用于女童PPB治療表現(xiàn)出了一定的療效， 可以作為一種臨床治療手段。 本研究結(jié)果提示滋陰中藥治療女童 PPB有確切療效，且發(fā)現(xiàn)臨床中如使用滋陰中藥聯(lián)合甲地孕酮治療女童 PPB可能取得更好的臨床療效。另一方面，由于本系統(tǒng)評價納入研究的質(zhì)量稍低，期待將來開展更多更高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照臨床（RCT） 研究， 推進(jìn)中醫(yī)藥治療女童 PPB并進(jìn)一步來驗證滋陰中藥的安全性。

［ 1 ］ Cesario S K， Hughes L A.Precocious puberty： a comprehensive review of literature［ J］ .J Obstet Gynecol Neonatal Nurs，2007， 36（3）： 263-274.

［ 2 ］ Faizah M， Zuhanis A， Rahmah R， etal.Precocious puberty in children： A review of imaging findings［ J］ .Biomed Imaging Interv J， 2012， 8（1） ： 6.

［3］ 李 嬪，蔡德培，黃玉娟.性早熟女童骨骼發(fā)育異常的規(guī)律及滋陰瀉火滋陰中藥治療的作用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2004， 24（11）： 979-982.

［ 4 ］ Faizah M， Zuhanis A， Rahmah R， etal.Precocious puberty in children： A review of imaging findings［ J］ .Biomed Imaging Interv J， 2012， 8（1） ： 6.

［ 5 ］ Fleming N A， de Nanassy J， Lawrence S， etal.Juvenile granulosa and theca cell tumor of the ovary as a rare cause of precocious puberty： case reportand review of literature［ J］.JPediatr Adolesc Gynecol， 2010， 23（4） ： 127-131.

［6］ 孫麗英，胡曉陽，陳寶忠，等.龜貞地黃飲治療女童特發(fā)性中樞性性早熟 43 例臨床研究［ J］.中醫(yī)藥信息， 2012，29（2）： 34-35.

［ 7 ］ 孫艷艷， 俞 建.性早熟病因的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用兒科臨床雜志， 2011， 26（20）： 1599-1601.

［8］ 汪永紅，時毓民，俞 建，等.促性腺激素釋放激素類似物改善特發(fā)性真性性早熟女孩身高的觀察［J］.中華全科醫(yī)師雜志， 2010， 9（12）： 837-841.

［9］ 時毓民，俞 建，汪永紅.大補(bǔ)陰丸治療兒童性早熟陰虛火旺證療效觀察 ［C］ //全國中西醫(yī)結(jié)合兒科第十次學(xué)術(shù)會議論文集.2002： 79-82.

［10］ 蔡德培， 時毓民.性早熟女童陰虛火旺證本質(zhì)的探討［ J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1991（7）： 397-399.

［11］ 龔 勤， 李智平， 俞 建.中醫(yī)藥治療女童性早熟的研究進(jìn)展［ J］ .中國醫(yī)藥指南， 2012， 10（18） ： 31-32， 36.

［12］ 俞 建.重視女童性早熟的中西醫(yī)結(jié)合實(shí)踐及中醫(yī)藥的規(guī)范應(yīng)用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)， 2011， 3（2）： 97.

［13］ 歐劍云.滋陰瀉火方治療性早熟陰虛火旺證 57 例觀察［J］.浙江中醫(yī)雜志， 2012， 47（4）： 274-275.

［14］ 孫 雯， 俞 建.時毓民教授治療女童性早熟經(jīng)驗淺談［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)， 2011， 3（2）： 114-115.

［15］ 俞 建.性早熟相關(guān)的其他輔助檢查 ［ C］ //第五屆全國兒童呼吸系統(tǒng)疾病研討會論文集.2007： 15-20.

［16］ 王瑞芹， 劉國華， 牟春山， 等.滋陰中藥大補(bǔ)陰丸治療女性特發(fā)性性早熟的臨床研究［ J］.中國醫(yī)療前沿， 2012， 7（1）： 19.

［17］ 馬小旭.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒性早熟［J］.中國實(shí)驗方劑學(xué)雜志， 2011， 17（24）： 210-211.

［18］ 徐 雯， 劉孟淵， 邱志文.加減知柏地黃丸治療女童特發(fā)性中樞性性早熟的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志， 2009， 36（11）： 1839-1841.

［19］ 郝海燕.化痰瀉火養(yǎng)陰法治療女童特發(fā)性性早熟的臨床研究［D］.南京： 南京中醫(yī)藥大學(xué)， 2008.

［20］ 陳小平.滋陰瀉火滋陰中藥為主治療女性特發(fā)性性早熟的臨床分析［D］.南京： 東南大學(xué)， 2007.

［21］ 蔡德培.補(bǔ)腎中藥調(diào)整性早熟兒童青春發(fā)育進(jìn)程的作用及其機(jī)理研究 ［C］ //全國中西醫(yī)結(jié)合生殖健康學(xué)術(shù)研討會論文集.2004： 30-38.

［22］ 蔡德培， 季志英， 時毓民.滋陰瀉火滋陰中藥及甲地孕酮治療女性特發(fā)性性早熟的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2001， 21（10）： 732-735.

［23］ Comite F， Cutler G J， Rivier J， et al.Short-term treatment of idiopathic precocious puberty with a long-acting analogue of luteinizing hormone-releasing hormone.A preliminary report［ J］. N Engl JMed， 1981， 305（26）： 1546-1550.

［24］ 劉麗寧.傳統(tǒng)滋陰中藥臨床用藥優(yōu)勢之一多靶點(diǎn)探討［ J］.時珍國醫(yī)國藥， 2010， 21（3）： 745-746.

［25］ 杜冠華， 王月華， 張 冉， 等.多成分多靶點(diǎn)是對滋陰中藥作用機(jī)制的表面認(rèn)識［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009， 11（4）： 480-484.

A M eta-analysis of ying-rich herbal preparations in treatm ent of precocious puberty girls

LU Jin-miao， CAO Di， GAO Xuan， LIZhi-ping*
（Department of Pharmacy， Children’ s Hospital of Fudan University， Shanghai201102， China）

AIM To make the comparison of ying-rich herbal preparation （Rehmanniae Radix， Anemarrhenae Rhizoma， Phellodendri chinensis Cortex） versus western medicines（megestrol or GnRH-a） in treatment of girls with precocious puberty.METHODS Data of domestic and foreign girlswith precocious puberty randomized casecontrol study literature were carried out Meta-analysis.RESULTS A total of 654 cases were selected in this research.Total efficiency of ying-rich herbal preparation was superior tomegestrol acetate alone in four studies， there was statistically significant difference（ OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01 ） .Two comparative studies referred to gonadotropin-releasing hormone（ GnRH-a） showed there was not statistical significance in the two groups（ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60 ， P=0.84） .Bone age/age difference ratio of ying-rich herbal preparation vs GnRH-a showed no statistical significance（ P=0.46） .Three studies of ying-rich herbal preparation vs megestrol showed the formerwas better than the latter， there was statistical significant difference（ P=0.0002）. Ovarian developmentof two groupswith comparison of GnRH-a ormegestrol showed no significant difference（ P= 0.21vs.P=0.43）， but the combined treatmentgroup had significant clinic effect（ P=0.01vs.0.04 ）.CON-CLUSION Ying-rich herbal preparation is better than single dose ofmegestrol acetate.What'smore， the combination of two kinds ofmedicinesmay achieve better clinical efficacy than single one.

ying-rich；herbal preparation；Rehmanniae Radix； Anemarrhenae Rhizoma； Phellodendri chinensis Cortex； sexual precocity；girl

R287

： A

： 1001-1528（2014）03-0485-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.009

2013-07-14

上海市衛(wèi)生局基金項目 （20012J023）

盧金淼 （1986—）， 男， 藥師， 研究方向： 臨床藥理學(xué)。 Tel： （021） 64932030

*通信作者： 李智平 （1972—） ， 女， 博士， 教 授， 主 任 藥師， 從事 兒 科 臨床 藥 理 學(xué)研究。 Tel： （021 ） 64931224， E-mail： zplifudan@ gmail.com