性激素結(jié)合球蛋白與某些生殖系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

楊鎰魟，周善杰，谷翊群＊

（1．北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2．國家衛(wèi)生計生委男性生殖健康重點實驗室，國家人口計生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081）

性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）是主要由肝細胞合成的一種多功能蛋白質(zhì)，是運輸雄激素和雌激素的重要載體。雄激素和雌激素由于與SHBG結(jié)合而得到保護，從而避免了血管的吸附、生物和化學(xué)的破壞以及快速降解。在生理情況下，性激素-SHBG復(fù)合物的快速解離和游離性激素與SHBG相結(jié)合之間處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而只有游離的性激素才具有生物活性。所以，與性激素相關(guān)的多種生殖系統(tǒng)疾病如多囊卵巢綜合癥、子宮內(nèi)膜癌及前列腺癌等，也與SHBG密切相關(guān)，但以往多數(shù)研究均局限于關(guān)注性激素水平對疾病的影響，忽略了SHBG對血清性激素平衡、代謝及活性的影響。本文就SHBG結(jié)構(gòu)與功能、受體與信號傳導(dǎo)、基因多態(tài)性，及其與生殖系統(tǒng)某些疾病的關(guān)聯(lián)性等研究進展進行綜述。

一、SHBG基本結(jié)構(gòu)及生理功能

SHBG分子量90kD，是由兩個氨基酸序列相同的單體所組成的同型二聚體，每個單體都是由373個氨基酸殘基組成的多肽鏈。每個SHBG分子只有一個性激素結(jié)合位點［1］，并只能結(jié)合一個分子的性激素，其性激素結(jié)合位點位于兩個單體之間，呈三明治樣結(jié)構(gòu)。電鏡下SHBG呈現(xiàn)為長約19nm，直徑約3nm的橢圓形或短棒狀。SHBG的主要結(jié)構(gòu)包括一連串的層黏連蛋白G（laminin G，LG）域，而SHBG氨基酸端的LG域與纖蛋白-1D及纖蛋白-2的相互作用可影響雌激素與SHBG的親和力［2］，故SHBG與睪酮的親和力大約是雌二醇的3倍［3］。由于SHBG異構(gòu)體結(jié)合特點的不同，不同的性激素與SHBG的親和力也不同，SHBG與雌二醇的親和力大約是雌酮的四倍和雌三醇的100倍［1］。血漿SHBG濃度受激素調(diào)節(jié)，主要是性類固醇對肝細胞分泌的調(diào)節(jié)作用，雌激素刺激SHBG的產(chǎn)生，睪酮則抑制雌激素刺激SHBG的產(chǎn)生，所以，男性血SHBG濃度是女性的1／3～1／2［2］。在正常男性中游離睪酮只占總睪酮的2%，44%的睪酮與SHBG結(jié)合，54%的睪酮與白蛋白結(jié)合。

生物體內(nèi)SHBG的生理作用主要是運輸性激素并將其運輸?shù)桨薪M織，調(diào)節(jié)性激素活性并穩(wěn)定血清中有活性的性激素水平、降低性激素代謝清除速率。但目前有證據(jù)表明，SHBG除了那些運輸性激素功能外，結(jié)合的SHBG也有某些生物學(xué)活性［4］。SHBG可以直接作用于某些組織受體，發(fā)揮第一信使作用調(diào)節(jié)細胞的功能［1］。這些受體只在特定的局部組織中表達，如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺、腎臟近曲小管、肝臟和附睪等［5］。有證據(jù)提示SHBG還有可能參與了生精功能的調(diào)節(jié)［6］。人生精細胞表達睪丸來源的SHBG，并且含有一個可選擇性的外顯子1序列，可產(chǎn)生比血漿SHBG小4～5kD的異構(gòu)體［3］。這種異構(gòu)體與血漿SHBG一樣具有和性激素結(jié)合的能力，并與精子的活力呈正相關(guān)，一般集聚在頂體細胞外膜與精子細胞膜之間，在精子獲能時被釋放［3，7］。

二、SHBG對疾病的預(yù)測功能

最近有學(xué)者認為，SHBG在2型糖尿病的發(fā)病過程中扮演了關(guān)鍵作用，低水平的SHBG濃度可以作為2型糖尿病發(fā)病的預(yù)測指標［8］。進一步研究證實，SHBG水平還可作為預(yù)測胰島素抵抗和代謝綜合征的一項敏感性指標，尤其對于女性來說，低水平的SHBG是高胰島素血癥的獨立危險因子［9］；對于成年男性來說，SHBG水平是發(fā)生代謝綜合征的獨立危險因子，而不是既往認為的雄激素水平［10］。在一項比較SHBG和皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白對心肌梗死預(yù)測準確性的研究中，發(fā)現(xiàn)能準確預(yù)測心肌梗死的因子是SHBG水平而不是皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白水平［11］。目前，SHBG預(yù)測疾病的機制不十分清楚，但已有研究顯示SHBG受體、信號傳導(dǎo)以及基因多態(tài)性在其中起到了重要作用［1，8］。

三、SHBG受體及其信號傳導(dǎo)

1984年首次發(fā)現(xiàn)SHBG與細胞膜的結(jié)合提示某些細胞膜表面存在有SHBG受體。游離的SHBG配體與SHBG受體結(jié)合能力與性激素受體結(jié)合力有關(guān)［1］。當SHBG與其受體結(jié)合后，與攜帶的性激素形成SHBG復(fù)合物并發(fā)生內(nèi)化過程將性激素傳遞至細胞核。另外，與SHBG受體結(jié)合的SHBG也可能像激素一樣直接在細胞內(nèi)發(fā)揮作用［5］。

Megalin是LDL-C受體基因家族中一員，通常被看作LDL-C受體相關(guān)蛋白2，最近被認為是SHBG受體［4］。Megalin有利于促進胞吞作用使與SHBG結(jié)合的性激素進入細胞內(nèi)。已有報道在Megalin基因敲除的雄性小鼠上睪丸下降出現(xiàn)障礙，而雌性小鼠表現(xiàn)為陰道發(fā)育損害。這些現(xiàn)象與使用性激素或雌激素受體激動劑的小鼠表現(xiàn)一致，證實了Megalin具有調(diào)節(jié)性激素功能的作用［1］。

SHBG受體被認為是一種G蛋白偶聯(lián)受體，具有低親和力、低結(jié)合容量和高結(jié)合力、高結(jié)合容量兩種位點。G蛋白第二信號系統(tǒng)的活化導(dǎo)致cAMP的激活并活化蛋白激酶A［5］。有證據(jù)表明當G蛋白a亞基突變導(dǎo)致無效信號傳導(dǎo)時，SHBG細胞膜上結(jié)合未水解GTP減少，cAMP的濃度下降。SHBG與SHBG受體結(jié)合形成SHBG受體復(fù)合物，其性激素配體類型決定了在第二信使傳導(dǎo)中發(fā)揮激動或者拮抗效應(yīng)，雌激素發(fā)揮激動效應(yīng)，雄激素發(fā)揮拮抗效應(yīng)，而雙氫睪酮發(fā)揮激動或拮抗效應(yīng)則取決于相應(yīng)組織受體的特異性［5］。這種信號通路的活化導(dǎo)致了雄激素或雌激素受體的表達，通過這些受體的活化發(fā)揮雄激素或雌激素效應(yīng)。細胞膜SHBG的表達和第二信號系統(tǒng)對性激素的非基因組反應(yīng)提供了合理的解釋。阻止第二信號系統(tǒng)的活性或抑制性激素的胞吞作用可能對一些性激素類腫瘤治療提供了潛在的治療手段［1］。

四、SHBG的基因型及其多態(tài)性

人類SHBG基因編碼區(qū)位于第17對染色體的短臂（17p12-p13）上，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，長約3．2kb，在肝臟，生殖、腎臟及腦組織細胞中表達［7］。SHBG的產(chǎn)生受多因素、多水平調(diào)節(jié)，如激素、營養(yǎng)和代謝、遺傳因素等都能影響SHBG水平。其中，遺傳因素在SHBG水平的變異中起了重要的作用。在對雙胞胎的研究中發(fā)現(xiàn)SHBG的遺傳傾向因素影響估計占了30%～80%［12］。另外，SHBG基因距抑癌基因P53僅30kb，現(xiàn)伴有P53基因缺失或突變的SHBG基因突變常常會引發(fā)乳腺癌、前列腺癌及其他性激素相關(guān)的癌癥。

SHBG基因具有多態(tài)性，研究表明，其基因多態(tài)性可以影響SHBG的水平和人類多種疾病表達的類型［13］。目前研究較多的基因多態(tài)性位點包括（TAAAA）n重復(fù)序列多態(tài)性和Asp327Asn單核苷酸多態(tài)性位點。SHBG基因（TAAAA）n五核苷酸多態(tài)性位于基因上游啟動子區(qū)的Alu序列內(nèi)，該微衛(wèi)星多態(tài)性將通過影響下游其他元件（如SP1結(jié)合位點）改變基因轉(zhuǎn)錄活性。在人群統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，（TAAAA）n重復(fù)6～11次，不同人種重復(fù)數(shù)目有差異。Asp327Asn（rs6259）是一個具有功能多態(tài)性的單核苷酸突變位點。它是由于SHBG基因第8外顯子5790位的核苷酸錯義突變（G-A），導(dǎo)致了SHBG多肽鏈氨基酸殘基327位置上天冬酰胺（Asn）代替了天冬氨酸（Asp），在SHBG羧基末端球狀層黏連蛋白G樣結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生了一個新的N-連接碳水化合物鏈，為N-連接糖基化提供了一個額外的位點。此基因位點變異并沒有改變SHBG與類固醇激素結(jié)合的能力以及免疫學(xué)特征，但在動物模型中發(fā)現(xiàn)，由Asn等位基因編碼的額外的碳水化合物鏈降低了SHBG的代謝清除率和增加了SHBG的生物半衰期［14］。

SHBG基因多態(tài)性可能通過改變蛋白的產(chǎn)生和代謝導(dǎo)致個體SHBG水平的差異性。Vanbillemont等［15］發(fā)現(xiàn) D327N 與（TAAAA）n重復(fù)序列多態(tài)性是導(dǎo)致不同年齡人群中SHBG水平個體化差異的重要多態(tài)性位點。SHBG基因第8外顯子D327N多態(tài)性明顯影響血清SHBG水平，且其v基因型與啟動子（TAAAA）n多態(tài)8／8型密切關(guān)聯(lián)。Ding等［8］報道，Asn等位基因的攜帶者血清SHBG水平比非攜帶者高10%。這些研究結(jié)果說明Asp327Asn具有顯著的功能多態(tài)性，Asn等位基因可能通過降低SHBG的代謝清除率以及延長其生物半衰期升高攜帶者SHBG水平。

五、SHBG與男性生殖系統(tǒng)疾病

1．SHBG與生精功能：SHBG與男性精液質(zhì)量及男性不育密切相關(guān)。SHBG除了發(fā)揮雄激素載體蛋白的轉(zhuǎn)運功能、維持局部性激素濃度的作用外，還有可能參與了生精功能的調(diào)節(jié)［6］。睪丸內(nèi)雄激素濃度在維護正常的精子發(fā)生過程中發(fā)揮核心作用，睪丸內(nèi)睪酮水平降低，精子發(fā)生可出現(xiàn)障礙。而雌激素升高抑制垂體促性腺激素分泌，導(dǎo)致間質(zhì)細胞功能下降，睪酮產(chǎn)生減少，睪丸內(nèi)及血清中睪酮水平下降［14］。SHBG正是通過影響血清雌雄激素水平發(fā)揮作用，血清雄激素和雌激素之間的平衡是維持正常精子發(fā)生必不可少的因素，睪酮／雌激素比例的降低與男性不育有關(guān)。同時，高雌激素水平可直接影響精子發(fā)生［16］。

張路等［17］以SHBG cDNA序列為模版，通過Western Blot檢測干擾效果，構(gòu)建出高干擾效率的SHBG干擾質(zhì)粒（PNAi II），通過RNAi干擾小鼠睪丸SHBG基因的表達，研究干擾SHBG基因的表達對小鼠體內(nèi)胎仔數(shù)和精子數(shù)量、精子活力、睪丸重量和體外受精率的影響。結(jié)果顯示RNAi干擾SHBG-mRNA的表達能使小鼠睪丸SHBG蛋白表達明顯下調(diào)，結(jié)果導(dǎo)致雄性小鼠精子濃度下降。體內(nèi)實驗不但影響了雄性小鼠的胎仔數(shù)，體外實驗發(fā)現(xiàn)相對應(yīng)的精子數(shù)量和體外受精率也明顯下降，這說明小鼠SHBG與雄性小鼠的生精功能和精子的體外受精能力密切相關(guān)。其作用機制可能是SHBG蛋白通過調(diào)節(jié)初級精母細胞第一次成熟分裂，來發(fā)揮其對生精過程的調(diào)節(jié)作用［17］。

與正常生育男性組相比，不育組男性血漿中SHBG水平更低［14］。Selva等［18］研究認為精漿SHBG水平與精子數(shù)量成正比，與年齡和精子活力顯著正相關(guān)，可能影響精子功能從而影響男性生育力。

2．SHBG與精子成熟：在人類，位于SHBG氨基酸末端LG域的鋅結(jié)合位點能特異性地減少SHBG與雌二醇的親和力，而在男性生殖組織中富含有大量的鋅，因此與睪酮的親和力遠遠大于雌二醇的親和力［7］。SHBG與睪酮高親和力結(jié)合并運輸它們到附睪，調(diào)控局部雄激素作用并由此影響精子成熟［19］。大鼠支持細胞產(chǎn)生SHBG，首先分泌到精曲小管，然后轉(zhuǎn)運到附睪頭部，被表皮細胞吸收，從而調(diào)節(jié)雄激素依賴的精子成熟［3］。運用Northern blot分析及PCR方法能檢測到睪丸組織中SHBG轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中外顯子1序列，其大約位于轉(zhuǎn)錄單元上游2kbp處，這種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在生精細胞中集聚并調(diào)控整個生精周期，始見于圓精子細胞期并在精母細胞前細線期達到頂峰，主要編碼SHBG異構(gòu)體并使其集聚在頂體細胞外膜與精子細胞膜之間，在轉(zhuǎn)基因小鼠實驗中證實其與精子成熟有關(guān)［7］。

3．SHBG基因多態(tài)性與男性生育力：由于SHBG基因的多態(tài)性能改變蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和代謝，可能因此導(dǎo)致個體SHBG的水平的差異性。在一項探索SHBG水平對男性精子數(shù)目和活力影響的研究中，與擁有長（TAAAA）重復(fù)序列（超過8個）SHBG等位基因男性相比擁有短（TAAAA）重復(fù)序列（少于8個）的SHBG等位基因男性會擁有更高的精子濃度［20］。比較分析不育組和對照組之間（TAAAA）n重復(fù)等位基因多態(tài)性分布情況發(fā)現(xiàn)，不育男性擁有長等位基因的頻率多于正常男性擁有短等位基因的頻率；此外，在兩組比較中，長等位基因基因型與短等位基因型相比有更低的SHBG水平和更高游離的睪酮、雌二醇水平［14］。

Cui等［21］證實SHBG純合子的變異Asn等位基因顯著高于野生型純合子的Asp等位基因生物半衰期。SHBG基因中這種變異Asn等位基因的男性具有較高血清SHBG水平和較低男性不育風(fēng)險；Safarinejad等［14］發(fā)現(xiàn)（TAAAA）重復(fù)序列數(shù)目和SHBG基因的Asp327Asn等位基因可能顯著降低循環(huán)SHBG水平和增加男性不育風(fēng)險。

4．SHBG與前列腺癌：最新研究表明，術(shù)前血清SHBG水平與前列腺癌術(shù)后預(yù)后相關(guān)。Salonia等［22］對168例接受恥骨后根治性前列腺切除術(shù)加盆腔擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床局限性前列腺癌患者術(shù)前血清SHBG水平進行總結(jié)，首次報道依據(jù)血清中循環(huán)SHBG水平可對淋巴結(jié)侵犯情況作出相關(guān)性預(yù)測；術(shù)前血清SHBG水平可能作為重要的多變量預(yù)測指標，尤其對于前列腺癌患者是否應(yīng)該接受盆腔擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)提供很好的參考。這可能與SHBG調(diào)節(jié)血液中游離性激素濃度及性激素作用中非基因組的作用機制有關(guān)，SHBG基因變異可能影響了前列腺癌進展易感性［23］。隨后一些研究結(jié)果表明其預(yù)測包膜外浸潤的準確性達到68．4%，可作為前列腺癌患者接受根治性前列腺切除術(shù)后包膜外浸潤的預(yù)測指標［24］。進一步研究證明術(shù)前SHBG水平是根治性前列腺切除術(shù)后與復(fù)發(fā)相關(guān)的獨立預(yù)測因子，并能提高預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的準確性，常規(guī)術(shù)前評估SHBG水平可能對前列腺癌患者是否需要早期輔助治療提供有效的參考［25］。

六、SHBG與女性生殖系統(tǒng)疾病

1．SHBG與女性月經(jīng)周期：對月經(jīng)正常和無月經(jīng)的婦女調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無月經(jīng)的肥胖婦女中的SHBG水平明顯低于月經(jīng)正常的非肥胖婦女，同時雄激素水平也明顯升高［26］。Wei等［27］發(fā)現(xiàn)SHBG能通過調(diào)節(jié)血漿中性激素水平引起女性月經(jīng)周期紊亂。Xita等［28］發(fā)現(xiàn)SHBG基因多態(tài)性與月經(jīng)初潮的年齡相關(guān)，擁有長（TAAAA）等位基因（重復(fù)序列＞8個）的女孩初潮年齡比擁有短（TAAAA）等位基因的女孩初潮年齡延遲。

2．SHBG與子宮內(nèi)膜癌：流行病學(xué)的研究表明，絕經(jīng)后婦女血清高SHBG水平可降低罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。Kataoka等［29］報道，性激素在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展中起核心作用，SHBG調(diào)整了循環(huán)性激素的生物利用能力，而且調(diào)節(jié)它們在靶細胞的信號系統(tǒng)，使得血液中的SHBG水平與內(nèi)膜癌的危險呈負相關(guān)，尤其在絕經(jīng)后婦女中Asp327Asn（rs6259）多態(tài)性大約能降低患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險28%。Lundin等［30］發(fā)現(xiàn)SHBG Asp327Asn（rs6259）多態(tài)性與血漿中SHBG水平及雌二醇水平相關(guān)，攜帶A等位基因的患者血漿SHBG水平高于非攜帶患者。Xu等［31］在1199例子宮內(nèi)膜癌患者和1212例對照組的病例對照研究中，評估了 SHBG 基因 Asp327Asn（rs6259）、rs13894、rs858521、rs2955617等SNP位點對子宮內(nèi)膜癌的影響，特別是在絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn)Asp327Asn（rs6259）基因多態(tài)性能降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險。

3．SHBG與多囊卵巢綜合征：近年來，關(guān)于多囊卵巢綜合征（PCOS）與SHBG基因多態(tài)性的關(guān)系是研究的熱點。Xita等［32］發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中SHBG基因啟動子區(qū)（TAAAA）n重復(fù)數(shù)目比正常人更多，血清中SHBG的水平也更低，表明SHBG基因可能是PCOS的一個主要的決定因素，并推測遺傳因素對血清中SHBG濃度起決定作用。低濃度的SHBG水平使個體內(nèi)游離雄激素水平更高，當雌性胚胎在高雄激素子宮中發(fā)育，可能促進個體成年后發(fā)展為PCOS表型。進一步研究還表明，SHBG基因可能與雄激素受體基因聯(lián)合作用，共同促進個體的PCOS表型［32］。

綜上所述，SHBG通過運輸性激素并將其運輸?shù)桨薪M織、調(diào)節(jié)性激素活性并穩(wěn)定血漿中有活性的性激素水平、降低性激素代謝清除速率，從而在人類生殖過程中發(fā)揮著非常重要的作用。目前，關(guān)于SHBG基因多態(tài)性的研究是最近的熱點問題，遺傳因素可能與某些生殖系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，但與生殖系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系與機制仍不十分清楚，需要更多的研究來明確其在疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用，這將有助于提高人類的生殖健康水平，并能為臨床提供新的診療及預(yù)防策略。

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