貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

高 雯，劉凌翔，朱蔚友，徐 靜，束永前

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)惡性腫瘤，其患病率近年來(lái)在國(guó)內(nèi)呈逐漸上升的趨勢(shì)。在初診結(jié)直腸癌患者中約有25%為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)，約有30%的早期結(jié)直腸癌患者手術(shù)后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。以化療為主的綜合治療是目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療方法。其中一線化療方案主要是氟尿嘧啶類(fluorouracil)加奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)或伊立替康(irinotecan，CPT-11)的聯(lián)合化療。近年來(lái)認(rèn)為靶向藥物如西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案有益于mCRC的療效。其中貝伐珠單抗是重組的人源化的針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的單克隆抗體，經(jīng)過(guò)多項(xiàng)大樣本臨床研究證實(shí)對(duì)包括晚期結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤療效確切，故美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦將貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX、FOLFIRI和CapeOx治療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案[1-2]。本研究通過(guò)回顧分析30例mCRC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療治療的效果，在驗(yàn)證其有效性和安全性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討其可能的靶點(diǎn)，作為下一步的研究方向。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 30例為2012年1月至2013年12月在我科進(jìn)行初始治療的mCRC患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的mCRC(TNM分期為Ⅳ期)，包括初診的mCRC和術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者;(2)有CT 或MRI 等影像學(xué)能夠客觀評(píng)價(jià)的可測(cè)量病灶;(3)患者生活質(zhì)量PS評(píng)分(ECOG) 0～2 分，即可耐受全身化療。(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，肝腎功能及血常規(guī)基本正常;(5)排除以下情況后，接受貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療: ①4周內(nèi)接受手術(shù)治療或預(yù)期接受手術(shù)治療;②有腦轉(zhuǎn)移;③有血栓或出血性疾病;④正在服用抗凝或抗血小板聚集藥物者; ⑤合并完全性或不全性腸梗阻，活動(dòng)性腸炎或炎癥性腸病。患者具體情況見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 貝伐珠單抗(商品名：安維汀，羅氏制藥公司，規(guī)格100 mg /4 ml，) 聯(lián)合一線化療。貝伐珠單抗劑量按NCCN指南推薦的5 mg/kg，每2周重復(fù)，或7.5 mg/kg，每3周重復(fù)。聯(lián)合的化療方案：18例聯(lián)合L-OHP為主方案( FOLFOX方案或CapeOx方案)，12例聯(lián)合CPT-11為主方案(FOLFIRI方案)。具體如下：(1)FOLFOX4:奧沙利鉑85 mg/m2靜滴d1+亞葉酸鈣200 mg/m2靜滴+5-Fu 400 mg/m2靜脈推注，持續(xù)泵入5-Fu 600mg/m2，22 h d1～2，每2周1次。(2)CapeOx: 奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴d1+卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，持續(xù)14 d，21 d為1周期。(3)FOLFIRI方案：伊立替康(CPT-11)180 mg/m2靜滴d1+CF 200 mg/m2靜滴d1～2+5-Fu 400 mg/m2靜脈推注，持續(xù)泵入5-Fu 600 mg/m222 h d1～2，每2周1次。一線方案的選擇依據(jù)為根據(jù)指南并結(jié)合患者一般狀況、基礎(chǔ)疾病、潛在耐受力或毒副反應(yīng)的預(yù)測(cè)、預(yù)期療效、依從性以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等綜合因素制定，所有化療均按常規(guī)行預(yù)防嘔吐處理，每周期開(kāi)始前和結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、生化、心電圖等，期間定期復(fù)查上述指標(biāo)。30例患者共治療249個(gè)周期，平均每例治療8.3個(gè)周期。對(duì)于2周方案的患者，至少治療4個(gè)周期再行療效評(píng)價(jià)(僅有1例患者2周期后出現(xiàn)明顯進(jìn)展癥狀，經(jīng)影像學(xué)證實(shí)后，更換方案)，對(duì)于3周方案者，至少治療2個(gè)周期再行療效評(píng)判。

表1 30例mCRC患者的一般情況

1.3 觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。治療期間詳細(xì)記錄病灶變化情況,客觀有效率(ORR)為CR+PR(%)，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD(%)。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)：從患者接受治療開(kāi)始到觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間，隨訪日期截至2014年10月1日。毒副反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性時(shí)間(NCI-CTC 3.0版)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度，每周期均進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。組間樣本率比較對(duì)于臨床觀測(cè)指標(biāo)(ORR及DCR)的比較采用雙側(cè)卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PFS以Kaplan-Meier法計(jì)算并繪制生存曲線，中位PFS以壽命表得出。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 所有患者均隨訪完整，有2例死亡，死因均為腫瘤進(jìn)展，與用藥的毒副反應(yīng)無(wú)關(guān)，其余28例生存至今。30例患者均接受了至少2個(gè)周期的治療，最多者接受了14個(gè)周期治療，均可評(píng)價(jià)臨床療效。30例中，無(wú)CR患者，PR 15例(50.0%)，SD 10例(33.3%)，PD 5例(16.7%)，ORR為50.0%，DCR為83.3%。具體療效情況見(jiàn)表2。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合3種不同化療方案治療的ORR和DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者的臨床基本參數(shù)(包括性別、年齡、病理、轉(zhuǎn)移部位)與ORR和DCR之間的關(guān)聯(lián)亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PFS為10.809個(gè)月(95%CI：4.079～15.921)(圖1)。

表2 貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效

圖1 30例mCRC患者的無(wú)進(jìn)展生存期(Kaplan-Meier曲線)

2.2 安全性觀察 在所有的患者中，觀察到的毒副作用均較輕，主要包括胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒副反應(yīng)。其中消化道反應(yīng)主要為惡心嘔吐，4例聯(lián)合CPT-11方案的患者可觀察到遲發(fā)型腹瀉，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；Ⅰ～Ⅱ度肝功能受損2例，經(jīng)保肝處理后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常；骨髓抑制主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞和(或)血小板減少，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，其中Ⅳ度骨髓抑制僅2例，給予G-CSF等對(duì)癥治療后血象恢復(fù)正常，無(wú)因粒缺性感染死亡者。貝伐珠單抗相關(guān)毒副反應(yīng)主要為：血壓升高3例，其中1例患者血壓一度到達(dá)210/100 mmHg，但經(jīng)降壓等對(duì)癥處理后血壓恢復(fù)正常；蛋白尿1例、鼻衄1例。未見(jiàn)動(dòng)靜脈血栓形成、胃腸穿孔及嚴(yán)重出血事件(致死性腦出血、肺出血和消化道出血)，未出現(xiàn)不能耐受治療而中斷貝伐珠單抗治療事件。

3 討論

全身化療是mCRC患者綜合治療的主要手段。一線標(biāo)準(zhǔn)治療主要包括5-Fu及其衍生物、第三代鉑類及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑等。傳統(tǒng)的化療方案以5-Fu為基礎(chǔ)，其治療的中位生存期在12個(gè)月左右;L-OHP或CPT-11為主的聯(lián)合化療較傳統(tǒng)的5-Fu治療，顯著提高了近期有效率，延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展時(shí)間，將mCRC患者的中位生存時(shí)間由12個(gè)月提高至18～21個(gè)月[3-7]。

隨著基于分子靶標(biāo)的個(gè)體化治療的到來(lái)，新型的分子靶向治療藥物的臨床應(yīng)用，為mCRC患者帶了更多的曙光。目前在一線治療中引入的靶向藥物主要包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗。腫瘤新生血管是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，而VEGF是促進(jìn)腫瘤新生血管形成的重要因素。近年來(lái)抗新生血管的基礎(chǔ)和臨床研究已成為腫瘤個(gè)體化診治的新領(lǐng)域。目前的研究認(rèn)為VEGF在多種結(jié)直腸癌細(xì)胞中高表達(dá)，臨床研究亦發(fā)現(xiàn)50%～80%的結(jié)直腸癌組織中存在VEGF高表達(dá)，預(yù)示了較差的預(yù)后，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明高表達(dá)VEGF與腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此VEGF成為結(jié)直腸癌抗血管生成治療的重要靶點(diǎn)[8]。

貝伐珠單抗是一種重組的人源化、人鼠嵌合的抗VEGF的單克隆抗體，能識(shí)別和抑制所有人源化VEGF的主要異構(gòu)體。作用機(jī)制為封閉VEGF，阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體(如FLT-1和KDR等)的結(jié)合，從而阻止腫瘤新生血管，抑制腫瘤生長(zhǎng)、遷延轉(zhuǎn)移。目前的研究認(rèn)為，化療作用的局限性還和腫瘤血管結(jié)構(gòu)上存在的缺陷相關(guān)，這些缺陷導(dǎo)致腫瘤血管的通透性增加、組織間隙壓力增高，從而減弱細(xì)胞毒藥物在腫瘤內(nèi)的作用，而貝伐珠單抗通過(guò)和VEGF特異性的結(jié)合，改良腫瘤微血管結(jié)構(gòu)，降低血管密度、改善血管通透性，使腫瘤血管正?；黾幽[瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取，從而提高化療效用[9]。AVF21079是貝伐珠單抗第一個(gè)Ⅲ期臨床研究，基于該研究結(jié)果，貝伐珠單抗作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的腫瘤血管生成抑制藥物用于治療mCRC。該研究顯示，貝伐珠單抗與IFL方案聯(lián)合應(yīng)用，較單用IFL方案化療可以明顯提高治療的有效率(44.8% vs.34.8%), 延長(zhǎng)TTP(10.4個(gè)月 vs.7.1個(gè)月)、PFS(10.6個(gè)月 vs.6.2個(gè)月),中位生存期延長(zhǎng)4.7個(gè)月(20.3個(gè)月 vs.15.6個(gè)月)，應(yīng)用貝伐珠單抗組還降低了34%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。后續(xù)的研究繼續(xù)分析了貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑為主的方案，1 401例mCRC患者隨機(jī)分為一線貝伐珠單抗或安慰劑聯(lián)合XELOX，貝伐珠單抗或安慰劑聯(lián)合FOLFOX，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為9.4 個(gè)月和8 個(gè)月(危險(xiǎn)比為0.83，P=0.002 3)[12]。2007年的一項(xiàng)Meta分析匯總了當(dāng)時(shí)已發(fā)表的貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療用于mCRC的臨床獲益。結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康為基礎(chǔ)的化療和5-Fu/CF較單純化療可將OS提高4.7個(gè)月，且將PFS提高4.4個(gè)月。貝伐珠單抗聯(lián)合5-Fu/CF亦可將PFS提高3.8個(gè)月[13]。隨后的Ⅳ期試驗(yàn)顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合CPT-11為主的化療方案，RR達(dá)到44%，DCR更是達(dá)到90%，PFS和OS分別為11.1和22.2個(gè)月，且用藥安全性佳[14]。研究結(jié)果還提示，對(duì)于一線化療后進(jìn)展的mCRC，二線治療時(shí)推薦聯(lián)用貝伐珠單抗[15]。隨后的一項(xiàng)Meta分析[16]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療有顯著的優(yōu)勢(shì)，OS延長(zhǎng)8.6%，PFS延長(zhǎng)17.1%。貝伐珠單抗聯(lián)合不同的化療方案在mCRC的全身治療中具有明確優(yōu)勢(shì)，使得mCRC患者的中位OS從標(biāo)準(zhǔn)化療的18～21個(gè)月進(jìn)一步延長(zhǎng)到超過(guò)24個(gè)月[16]。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療的ORR為50.0%，DCR為83.3%，PFS達(dá)到10.809個(gè)月(95%CI：4.079～15.921)，與上述研究結(jié)果相似。盡管本研究由于隨訪期限有限，未能得出OS結(jié)果，但結(jié)果已能在一定程度上驗(yàn)證和說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療對(duì)mCRC的有效性。

貝伐珠單抗的作用原理不同于細(xì)胞毒藥物，其不良反應(yīng)主要是高血壓(3%～16%)、蛋白尿(1%～2%)、動(dòng)脈血栓形成(3.8%)、影響創(chuàng)傷愈合(1%～2% )、出血(2%～9.3%)和胃腸道穿孔(1.5%)。這些事件的嚴(yán)重程度大多為輕至中度，與化療藥物聯(lián)用不會(huì)疊加毒性[17-18], 且多數(shù)事件表現(xiàn)為輕中度，經(jīng)臨床處理可控性良好。目前關(guān)于貝伐珠單抗和手術(shù)的共識(shí)為：最少應(yīng)在術(shù)后28天才開(kāi)始貝伐珠單抗治療，且手術(shù)切口應(yīng)完全愈合；在選擇手術(shù)時(shí)，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療，這是基于貝伐珠單抗有影響傷口愈合和出血等考慮，也是基于貝伐珠單抗本身的半衰期和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的，但關(guān)于這一點(diǎn)的總體安全性良好。也有報(bào)道認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前術(shù)后均可應(yīng)用貝伐珠單抗治療，并不增加術(shù)中出血、創(chuàng)口延遲愈合及影響肝臟再生等不良反應(yīng)[19]。本組觀察顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療安全可靠，出現(xiàn)的毒副作用多為Ⅰ～Ⅱ度，與其他文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道的一致。30例中3例出現(xiàn)貝伐珠單抗治療相關(guān)性高血壓，其中Ⅲ～Ⅳ度高血壓僅1例，降壓藥可良好控制；出現(xiàn)短暫的鼻衄1例，輕度蛋白尿1例，未見(jiàn)貝伐珠單抗所致的血栓形成、消化道穿孔和嚴(yán)重出血反應(yīng)，這可能與本組病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)，但同時(shí)也驗(yàn)證了嚴(yán)重不良毒副反應(yīng)發(fā)生率低的結(jié)果。

mCRC的一線靶向藥物還有針對(duì)EGFR的西妥昔單抗，與貝伐珠單抗一直存在著一線用藥之爭(zhēng)，2014年最新的ESMO大會(huì)結(jié)果公布了CALGB/SWOG 80405的最新結(jié)論，所有mCRC均需要檢測(cè)RAS狀態(tài)，在RAS野生的患者(野生認(rèn)為對(duì)西妥昔單抗敏感)，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗，均獲得超過(guò)30個(gè)月的生存[20]。但FIRE-3研究顯示，和貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療給RAS野生型mCRC患者帶來(lái)了8.1個(gè)月的生存獲益[21]。不難看出，mCRC一線靶向之爭(zhēng)愈演愈烈，但相比于抗EGFR治療，目前尚缺乏明確的靶標(biāo)可以預(yù)測(cè)抗VEGF療效，如果這個(gè)靶標(biāo)在將來(lái)可以確立，那么通過(guò)RAS和抗VEGF的靶標(biāo)的檢測(cè)，便可以篩選出抗EGFR治療的患者和抗VEGF治療的患者?？傊?，貝伐珠單抗作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，一線聯(lián)合化療對(duì)mCRC患者的治療具有良好的效果，且毒副反應(yīng)發(fā)生率低，程度較輕，患者耐受性良好。本組病例數(shù)雖然有限，但和國(guó)內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)相符，我們相信隨著基于分子的個(gè)體化治療的進(jìn)一步發(fā)展，貝伐珠單抗的新的適應(yīng)證和收益靶人群的進(jìn)一步明確，一定會(huì)為腫瘤抗血管生長(zhǎng)因子治療領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)更多希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] Benson III AB，Venook AP，Bekaii-Saab T，et al.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Rectal Cancer(2014.V2)http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#rectal.

[2] Benson AB，Venook AP，Bekaii-Saab T，et al.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:colon cancer(2014.V2) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#colon.

[3] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentrerandomised trial[J].Lancet，2000，355(9209):1041-1047.

[4] Vamvakas L, Kakolyris S, Kouroussis C, et al.Irinotecan (CPT-11) in combination with infusional 5-fluorouracil and leucovorin (de Gramont regimen) as first-line treatment in patients with advanced colorectal cancer: a multicenter phase Ⅱ study[J].Am J Clin Oncol, 2002,25(1):65-70.

[5] Koopman M, Antonini NF, Douma J,et al.Sequentialversus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase Ⅲ randomised controlled trial[J].Lancet,2007,370(9582):135-142.

[6] Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA,et al.Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial[J].Lancet,2007,370(9582):143-152.

[7] Díaz-Rubio E, Tabernero J, Gómez-Espaa A,et al.Phase Ⅲ study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial[J].J Clin Oncol, 2007,25(27):4224-4230.

[8] Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, et al.Microvessel density and VEGF expression are prognostic factors in colorectal cancer.Meta-analysis of the literature[J].Br J Cancer,2006,94(12):1823-1832.

[9] Jain RK.Molecular regulation of vessel maturation[J].Nat Med,2003,9(6):685-693.

[10] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W,et al.Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350(23):2335-2342.

[11] Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD,et al.Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol, 2005,23(15):3502-3508.

[12] Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase Ⅲ study[J].J ClinOncol, 2008,26(12):2013-2019.

[13] Tappenden P, Jones R, Paisley S, et al.Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer[J].Health Technol Assess, 2007,11(12):1-128, iii-iv.

[14] Sobrero A, Ackland S, Clarke S, et al.Phase IV study of bevacizumab in combination with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) in first-line metastatic colorectal cancer[J].Oncology, 2009,77(2):113-119.

[15] Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[J].J Clin Oncol,2007,25(12):1539-1544.

[16] Loupakis F, Bria E, Vaccaro V, et al.Magnitude of benefit of the addition of bevacizumab to first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: meta-analysis of randomized clinical trials[J].J Exp Clin Cancer Res, 2010,29:58.

[17] Saif MW, Mehra R.Incidence and management of bevacizumab-related toxicities in colorectal cancer[J].Expert Opin Drug Saf,2006, 5(4):553-566.

[18] Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study[J].Ann Oncol,2009,20(11):1842-1847.

[19] Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al.Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol, 2008,26(11):1830-1835.

[20] Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al.CALGB/SWOG 80405: Phase Ⅲ trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC)[J].J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA3).

[21] Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15(10):1065-1075