卵巢過度刺激綜合征高危患者的HCG 誘導(dǎo)排卵策略

徐曉航，姜李樂，張翠蓮

（河南省人民醫(yī)院／鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450003）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是控制性促排卵（COS）過程中，多個卵泡發(fā)育、雌二醇（E2）水平升高、HCG 誘導(dǎo)引起血管通透性升高，液體外滲，致低血容量、血液濃縮、中心靜脈壓降低的綜合征［1］。OHSS的發(fā)生與患者內(nèi)分泌狀況、自身體質(zhì)、促排卵藥物的使用、治療方案以及是否妊娠密切相關(guān)［2］。在COS患者中OHSS的發(fā)生率約為23%，其中，中度發(fā)病率約為3%～6%，重度約為0.1%～2%［3］。

早發(fā)型OHSS 由外源性HCG 導(dǎo)致，在注射HCG 后3～7d發(fā)生，與卵巢對促性腺激素（Gn）刺激的反應(yīng)有關(guān)；晚發(fā)型OHSS在注射HCG 后12～17d發(fā)生，主要由滋養(yǎng)層細胞分泌產(chǎn)生的內(nèi)源性HCG 所致。近年，國內(nèi)外學(xué)者對OHSS 的發(fā)病機制進行了多方面的研究，但迄今為止尚無定論。有學(xué)者研究認為，卵巢內(nèi)存在由黃體顆粒細胞分泌的血管活性因子，會引起血管通透性升高等一系列病理生理反應(yīng)，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是公認的OHSS整體調(diào)節(jié)因子，與OHSS發(fā)生及嚴重程度有關(guān)［4］。OHSS 的病理特征表現(xiàn)為卵巢顯著增大、血管通透性增加、血液濃縮等，臨床表現(xiàn)為不同程度的腹脹、惡心、嘔吐伴血栓形成傾向的高凝狀態(tài)及多器官功能衰竭等，嚴重者可危及患者生命。

目前關(guān)于OHSS發(fā)生的高危因素主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩部分，其中原發(fā)性高危因素主要有：多囊卵巢綜合征患者、年輕患者、體重指數(shù)偏低、血清抗苗勒管激素水平高［5］、既往OHSS病史等。對于卵巢激素高度敏感的患者，這些因素會放大激素類藥物對卵巢的刺激作用。繼發(fā)性高危因素是指COS過程中卵巢對Gn過度反應(yīng)，導(dǎo)致卵泡發(fā)育過多，包括HCG 日血清E2水平過高、雙側(cè)卵巢體積過大等。

如何在COS過程中降低OHSS的發(fā)生已經(jīng)引起越來越多研究者的重視。目前的預(yù)防策略主要包括HCG 誘導(dǎo)排卵策略的合理選擇、全胚冷凍、Coasting、改變誘導(dǎo)排卵藥物，如重組黃體生成素（rLH）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等幾個方面。

一、HCG 誘導(dǎo)排卵策略的合理選擇

HCG 與黃體生成素（LH）具有85%的氨基酸同源序列，故兩者具有相似的生物學(xué)作用與免疫學(xué)特性，是COS 中常用的誘導(dǎo)排卵藥物。但由于HCG 與LH 受體結(jié)合能力強，且半衰期明顯長于LH，可刺激多個黃體生長，同時上調(diào)VEGF，因此其與OHSS的發(fā)生密切相關(guān)。通過降低HCG 誘導(dǎo)排卵劑量（常規(guī)為10 000U）、改變誘導(dǎo)排卵時間及方案，從而預(yù)防OHSS的發(fā)生是目前最常采用的措施之一。

1.降低HCG 誘導(dǎo)排卵劑量：Nargund 等［6］提出，對OHSS高危患者使用HCG 2 500U 誘導(dǎo)排卵能夠有效降低OHSS發(fā)生率，同時不影響妊娠率。Kashya等［7］采用根據(jù)HCG 日E2值調(diào)整誘導(dǎo)排卵劑量的個體化方案后，OHSS的發(fā)生率顯著下降，同時表明，HCG 的最低有效劑量為2 500U。而Chen等［8］的研究指出，2 000U 的HCG 劑量即能夠誘發(fā)排卵，適用于OHSS高?；颊?，但是納入樣本量僅為6例。對于安全有效的最低誘導(dǎo)排卵劑量，仍需大樣本的臨床研究繼續(xù)探討。

2.改變HCG 誘導(dǎo)排卵時間及方案：提前注射HCG 即限制性促排卵方案（Limited ovarian stimulation，LOS）。理論上認為HCG 提前誘導(dǎo)排卵能夠避免更多的小卵泡發(fā)育，降低OHSS 高危患者OHSS的發(fā)生率。2000年El-Sheikh等［9］對20 名有OHSS病史的患者行再次促排時，當(dāng)優(yōu)勢卵泡的平均直徑≥12mm 時，即注射HCG 10 000U 誘導(dǎo)排卵，36h后取卵，患者獲得了成熟卵母細胞，正常受精卵裂后新鮮移植，有8名患者臨床妊娠，同時沒有一例中重度OHSS的發(fā)生。2006年朱依敏等［10］的研究也證實，LOS 方案可以使多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者在獲得足夠多的成熟卵、有效防止OHSS發(fā)生的同時不降低妊娠率。以上研究提示我們，改變HCG 的誘導(dǎo)排卵時間，可以在保證患者獲卵數(shù)及妊娠率的前提下，有效預(yù)防OHSS的發(fā)生。但以上研究均樣本量較小，故有待進一步的臨床研究證實。

同時有研究者對HCG 誘導(dǎo)排卵方案的選擇進行了論證。2011年美國生殖醫(yī)學(xué)年會中有學(xué)者的研究報告提出，HCG 誘導(dǎo)排卵時添加450 U 卵泡刺激素（FSH）能夠阻斷HCG 誘導(dǎo)排卵所觸發(fā)的OHSS發(fā)生，同時提高了卵母細胞質(zhì)量［11］，可能與下調(diào)LH／HCG 受體水平、抑制受體后信號通路傳導(dǎo)，從而抑制VEGF的生成有關(guān)。

以上研究結(jié)果證實，對于OHSS 高?；颊?，通過降低HCG 的誘導(dǎo)排卵使用劑量、改變誘導(dǎo)排卵時間及方案能夠有效地預(yù)防OHSS的發(fā)生，同時改善卵母細胞質(zhì)量，提高妊娠率。然而HCG 的誘導(dǎo)排卵最適劑量、誘導(dǎo)排卵時間和方案的改進，尚需更深層次的探索。

二、全胚冷凍

OHSS由HCG 觸發(fā)，通常情況下，若患者沒有妊娠，該病具有自限性，可以自行消退。但妊娠患者，由于內(nèi)源性HCG 水平升高，導(dǎo)致晚發(fā)型OHSS的發(fā)生率明顯提高，尤其是多胎妊娠患者。為了避免OHSS高?；颊叱霈F(xiàn)以上這種情況，有專家提出全胚冷凍技術(shù)。相對于取消周期，全胚冷凍更容易為患者所接受。隨著玻璃化冷凍技術(shù)的迅速發(fā)展，胚胎冷凍復(fù)蘇率明顯提高，保證了解凍移植妊娠率，使這些患者在解凍周期方案中獲得了良好的妊娠結(jié)局［12-14］。

2011年龔斐等［14］對1 578例OHSS高風(fēng)險患者分別行新鮮移植和解凍移植，比較后發(fā)現(xiàn)，鮮胚移植組重度OHSS發(fā)生率為3.6%，較解凍移植組的0.3%明顯升高，亦高于全年非OHSS 高風(fēng)險患者鮮胚移植（1.3%）。夏 敏 等［15］于2013 年 對215 例OHSS高發(fā)風(fēng)險患者進行了妊娠率及OHSS 發(fā)生率的隨機對照研究，受試者被分成全胚凍存復(fù)蘇移植和新鮮胚胎移植兩個組，研究發(fā)現(xiàn)全胚凍存復(fù)蘇移植組有更高的妊娠率（66.1%vs.50.6%），但沒有發(fā)生一例OHSS，相較于新鮮胚胎移植組8.6%的OHSS發(fā)生率有明顯降低。

近年來，卵母細胞玻璃化冷凍開辟了冷凍保存的新領(lǐng)域。隨著相關(guān)技術(shù)日趨成熟，玻璃化冷凍解凍后卵母細胞存活率可達95%，受精率75%～90%，每移植周期妊娠率32%～65%，抱嬰率高于50%［16-18］。這些數(shù)據(jù)與胚胎冷凍移植的數(shù)據(jù)相比，并無顯著差異。此外，卵母細胞冷凍避免了由于胚胎冷凍保存所引起的道德和宗教問題，為預(yù)防OHSS提供了新的冷凍保存策略。

三、Coasting

Coasting為在COS周期中停止外源性Gn的使用，延遲HCG誘導(dǎo)排卵時間，使FSH 依賴性的中小卵泡閉鎖，E2降至安全水平（多為11 010pmol／L），減少顆粒細胞黃素化，進而降低包括VEGF在內(nèi)的血管活性因子水平，預(yù)防OHSS的發(fā)生［19-20］。一項納入了4項隨機對照研究的薈萃分析比較了Coasting、GnRH-a誘導(dǎo)排卵和不使用Coasting的后期結(jié)局，結(jié)果提示，目前尚缺乏Coasting能夠改善臨床結(jié)局的證據(jù)，三種方案的中重度OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率以及活產(chǎn)率相似，但Coasting組獲卵數(shù)顯著降低［19］。另有研究表明，Coasting超過3～4d，妊娠率及種植率有明顯下降［20］，因而在臨床中的應(yīng)用存在一定的局限性。同時隨著新型、長效FSH 制劑的問世，Coasting方案將更加受到?jīng)_擊。

四、rLH 誘 導(dǎo) 排 卵

在常規(guī)的COS中，HCG 因與LH 有類似的生物學(xué)作用而被作為誘導(dǎo)排卵藥物促進卵母細胞的最后成熟，但其半衰期較LH 明顯延長，可長時間的作用于顆粒細胞的LH 受體，使其凋亡延遲，VEGF水平升高，提高OHSS發(fā)生的風(fēng)險。既能夠有效地促進卵母細胞成熟，又能夠降低OHSS發(fā)生風(fēng)險的方法就是模擬自然條件下的LH 峰，而rLH 的出現(xiàn)就為臨床上降調(diào)節(jié)促排卵后誘導(dǎo)排卵藥物的使用提供了新的選擇。

歐洲r(nóng)LH 研究學(xué)會曾采用雙盲的方法對于有OHSS發(fā)生高危因素的患者，分別采用HCG 和rLH 作為誘導(dǎo)排卵藥物，其最后的研究結(jié)果指出，使用HCG 5 000 U 作為誘導(dǎo)排卵藥物的患者，其OHSS 的發(fā)生率約為12.4%，且多為中重度OHSS，相比較而言，使用rLH 15 000～30 000U 作為誘導(dǎo)排卵藥物的患者，其OHSS發(fā)生率雖沒有明顯的下降（約為12%），但沒有一例發(fā)生中重度的OHSS［21］。

五、GnRH-a誘導(dǎo)排卵

GnRH-a為促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，因結(jié)構(gòu)與天然GnRH 不完全相同，故其生物學(xué)效應(yīng)較天然GnRH 提高50～100倍，同時作用強且半衰期長，短期給藥可以刺激促性腺激素的釋放，持續(xù)給藥則使GnRH 受體脫敏或下調(diào)，進而抑制促性腺激素的釋放，抑制性腺的功能，從而在COS中有著重要且廣泛的使用，但其作為誘導(dǎo)排卵藥物則是近期才引起研究者的關(guān)注。

GnRH-a可特異性地與GnRH 受體結(jié)合，故其作為誘導(dǎo)排卵藥物僅適用于微刺激或拮抗劑方案促排卵。同時GnRH-a作為誘導(dǎo)排卵藥物注射后，可促進垂體LH 和FSH 釋放，誘發(fā)類似自然周期的FSH 和LH 峰，4h 后 達LH 峰，24h 回 到 基 礎(chǔ) 水平，從而對VEGF水平無明顯影響，故OHSS發(fā)生率極低或可完全避免；而HCG 對LH 受體的活性作用則可持續(xù)8～10d，促進多個黃體的同時發(fā)育，在此期間，LH 的高活性可促進VEGF、成纖維細胞生長因子2的表達水平升高，使OHSS的發(fā)生風(fēng)險明顯增高［22-24］。

但有研究者報道指出，使用GnRH-a作為誘導(dǎo)排卵藥物后，患者的流產(chǎn)風(fēng)險增加，活產(chǎn)率降低［24］，推測可能與GnRH-a本身釋放Gn量少加上促排卵的聯(lián)合效應(yīng)，容易引起黃體功能不全有關(guān)。故對使用GnRH-a作為誘導(dǎo)排卵藥物的方案，后期的黃體支持仍需進一步研究探討。

六、其他策略

其他常見的關(guān)于預(yù)防OHSS發(fā)生的策略還包括小卵泡穿刺抽吸、取消周期、卵母細胞冷凍和卵母細胞體外成熟（IVM）［25］、取卵后給予促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）［26］、采 用GnRH-ant促排卵［27-28］等。

因為在整個促排卵過程中，不同患者在不同階段所面對的風(fēng)險不盡相同，所以目前的預(yù)防策略中，沒有任何一種措施是能夠完全阻止所有患者OHSS的發(fā)生。針對OHSS高危患者，應(yīng)在制定促排卵方案的初始根據(jù)患者的激素水平、卵巢功能等采取個體化的治療措施，同時在COS的不同環(huán)節(jié)采用多種措施來預(yù)防OHSS的發(fā)生。隨著研究的不斷發(fā)展，OHSS的發(fā)病機理和作用機制逐漸闡明，研究者對OHSS的整體認知逐漸深入，越來越多新的預(yù)防和治療措施將在提高患者妊娠率的同時降低OHSS的產(chǎn)生。

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