地西他濱聯(lián)合CAG方案治療急性髓系白血病22例

費(fèi)海榮，李 穎，王媛媛，張希遠(yuǎn)，史春雷，王 玲

(青島市中心醫(yī)院，山東青島266000)

復(fù)發(fā)、難治性急性髓系白血病(AML)是血液病治療的難題，其再緩解率及長(zhǎng)期生存率低，病死率高，且治療手段有限［1］。地西他濱(5-氮雜-2-脫氧胞嘧啶)是一種天然脫氧胞苷酸的腺苷類似物，在骨髓增生異常綜合征(MDS)治療中有明顯優(yōu)勢(shì)，近年來相繼應(yīng)用于白血病的治療。2010年12月～2014年1月，我們采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療AML 22例，取得較好效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法:復(fù)發(fā)、難治性及轉(zhuǎn)化的AML患者22例，男12例，女10例;年齡18～72歲，其中＜60歲13例，≥60歲9例。根據(jù)染色體核型情況判斷預(yù)后，中等預(yù)后16例(中等組)，高危6例(高危組)。復(fù)發(fā)性AML［完全緩解(CR)后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞＞0.05，或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)］7例，難治性AML［①標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR;②第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者;③第1次CR后6個(gè)月復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者;④2次或2次以上復(fù)發(fā)者;⑤髓外白血病持續(xù)存在］6例。MDS轉(zhuǎn)化6例，原發(fā)性血小板增多癥(ET)轉(zhuǎn)化為AML 1例，骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化為AML 2例。22例患者均予地西他濱聯(lián)合CAG方案治療:地西他濱20 mg/m2，1次/d，連用5 d;阿克拉霉素10 mg/m2，1次/d，連用8 d;阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，連用14 d;粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg，1 次/d，白細(xì)胞 ＞20 ×109/L 時(shí)停用。1個(gè)療程后判定療效［CR標(biāo)準(zhǔn)為①無白血病浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。②血紅蛋白≥100 g/L(男)或≥90 g/L(女及兒童)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，分類中無白血病細(xì)胞。③原始粒細(xì)胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始單核細(xì)胞+幼單或原始淋巴細(xì)胞+幼淋細(xì)胞數(shù)＜5%，紅細(xì)胞及巨核系正常);部分緩解(PR):骨髓中原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型(或原始單核細(xì)胞+幼單或原始淋巴細(xì)胞+幼淋)＞5%而＜20%;或臨床癥狀、血象兩項(xiàng)中有一項(xiàng)未達(dá)到完全緩解者;未緩解(NR):骨髓象、血象及臨床癥狀3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者］，按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。

結(jié)果:CR 9 例(40.6%)，PR 6 例(27.2%)，NR 7例(31.8%)。中等組中 CR 6 例(37.5%)，PR 4例(25%)，高危組中 CR 3例(50%)，PR 2例(33.3%)。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及繼發(fā)感染。發(fā)生Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)12例(54.5%)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值的中位值為0.56(0.01～2.62)×109/L，外周血血小板計(jì)數(shù)最低值的中位值為9(4～32)×109/L，Ⅲ～Ⅳ級(jí)感染9例，Ⅱ度胃腸道反應(yīng)4例，無Ⅲ～Ⅳ級(jí)出血、惡心、嘔吐和肝腎功能損害。

討論:復(fù)發(fā)、難治性AML目前常用氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子(FLAG)方案［2］、大劑量Ara-C、米托蒽醌或柔紅霉素、依托泊苷等方案治療，雖然緩解率高，但不良反應(yīng)多，化療相關(guān)病死率高，尤其老年患者多難以耐受。

DNA甲基化是人類腫瘤發(fā)生中最常見的表觀修飾之一［3～5］。所謂 DNA甲基化是指 DNA復(fù)制后，在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的介導(dǎo)下，催化腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中形成5-甲基胞嘧啶，從而生成甲基化的DNA。甲基的引入，并沒有改變DNA序列，但卻改變了基因的空間結(jié)構(gòu)，從而影響了DNA與蛋白質(zhì)分子的結(jié)合，進(jìn)一步導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄失活和可遺傳基因的表達(dá)受抑，最終可能出現(xiàn)突變甚至癌變［6］。地西他濱是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，在胞苷類似物5位嘧啶環(huán)上進(jìn)行修飾，形成特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，從而逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，達(dá)到治療腫瘤的作用。其低濃度時(shí)能抑制DNA高甲基化和抑癌基因的激活，高濃度時(shí)能通過細(xì)胞毒作用殺死瘤細(xì)胞［7］。地西他濱的去甲基化作用對(duì)于已處于低甲基化狀態(tài)的其他基因影響不大，不會(huì)加重基因組的不穩(wěn)定性。

1995年日本學(xué)者提出用CAG方案治療AML。該方案使用G-CSF使白血病前體細(xì)胞從G0期進(jìn)入細(xì)胞周期，小劑量的阿糖胞昔聯(lián)合阿克拉霉素對(duì)白血病前體細(xì)胞有殺傷作用。由于此方案的有效性及安全性，在中國(guó)和日本已廣泛用于高危 MDS及AML 患者，尤其是老年患者［8，9］，其化療耐受性好，不良反應(yīng)輕，近期治療反應(yīng)率好，但長(zhǎng)期生存情況有待進(jìn)一步研究。本研究采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治性及轉(zhuǎn)化的 AML，結(jié)果顯示40.6%的患者獲得CR，總體有效率為67.8%。其中染色體中等組37.5%的患者獲得CR，總體有效率為62.5%，染色體高危組50%的患者獲得CR，總體有效率為83.3%。不良反應(yīng)為骨髓抑制，Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為54.5%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)感染發(fā)生率為40.9%，Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為18.2%，無Ⅲ～Ⅳ級(jí)出血、惡心、嘔吐和肝腎功能損害?？梢?，地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治性及轉(zhuǎn)化的AML患者安全有效，可作為此類患者治療方式的一種選擇。但由于本研究病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期療效仍需大樣本、多中心、雙盲、對(duì)照和隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討其最佳給藥方式、藥物劑量，以達(dá)到最佳療效。

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