心肌缺血再灌注損傷的主要機(jī)制與相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展

徐 盟

0 引言

近年來(lái)，缺血性心肌病的發(fā)病率在不斷上升，該病發(fā)病原因主要是多種原因引起冠狀動(dòng)脈血流量減低，進(jìn)而心肌血液供應(yīng)受阻，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足和代謝產(chǎn)物清除減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至死亡。多數(shù)情況下，缺血后再灌注可以恢復(fù)受損心肌的正常結(jié)構(gòu)并改善心臟功能，但也有試驗(yàn)表明，一些研究者在通過(guò)以上治療手段使心肌獲得血液的再灌注以后，受損心肌的功能并未得到恢復(fù)，反而損傷程度加重，甚至出現(xiàn)梗死面積擴(kuò)大等不可逆損傷，這種現(xiàn)象即心肌的缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia-reprefusion injury,MIRI)。大量研究表明，MIRI的發(fā)生可能與鈣超載、氧自由基增多、心肌纖維能量代謝障礙、炎癥反應(yīng)、酸中毒等機(jī)制有關(guān)[1]。

隨著心肌缺血的治療技術(shù)手段的提高和應(yīng)用的廣泛，心肌病的治療已進(jìn)入再灌注時(shí)期，探索防治MIRI的藥物已成為重要研究方向。本文將按照藥物的不同作用機(jī)制分類(lèi)，對(duì)幾種重要機(jī)制的發(fā)生發(fā)展過(guò)程及相關(guān)藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 減輕鈣超載

1.1 鈣超載與MIRI 鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使，在維持細(xì)胞增殖、分裂和能量代謝等方面具有重要作用，正常情況下細(xì)胞外鈣離子數(shù)是細(xì)胞內(nèi)的數(shù)萬(wàn)倍，用以維持細(xì)胞正常生理功能。鈣超載是指細(xì)胞內(nèi)鈣離子過(guò)度蓄積的現(xiàn)象。研究表明，鈣超載后，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，線粒體膜電位異常、ATP大量消耗、促凋亡因子釋放等過(guò)程發(fā)生，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[2]。因此，鈣超載是引起MIRI的重要原因之一。該現(xiàn)象的產(chǎn)生與多種機(jī)制有關(guān)。

心肌發(fā)生缺血時(shí)，心肌膜結(jié)構(gòu)損傷，對(duì)鈣離子的通透性增加，造成細(xì)胞外鈣離子呈濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起心肌鈣超載。鈣超載還可能與鈉離子/鈣離子的交換逆轉(zhuǎn)有關(guān)。正常生理情況下，鈉離子/鈣離子交換蛋白(NCX)將細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，NCX、肌漿網(wǎng)、肌膜鈣泵共同維持細(xì)胞靜息狀態(tài)下的正常鈣濃度。當(dāng)發(fā)生心肌缺血時(shí)，ATP含量生成減少，鈉泵活性降低，細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度明顯升高；當(dāng)缺血再灌注時(shí)，細(xì)胞外pH值快速恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)外pH值形成顯著梯度，從而激活了鈉離子/氫離子交換蛋白(NHE)，使鈉離子大量?jī)?nèi)流。細(xì)胞內(nèi)鈉離子的大量增多將激活NCX的反向過(guò)程，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，引起心肌鈣超載的發(fā)生。另外，國(guó)外有實(shí)驗(yàn)利用鼠建立壓力超載誘導(dǎo)心肌肥厚致心衰的動(dòng)物模型，研究鈣依賴(lài)激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent kineaseⅡ,CaMKⅡ)的轉(zhuǎn)化條件，發(fā)現(xiàn)選擇性剔除 CaMK Ⅱ δ 的小鼠(KO mice)心肌受損進(jìn)程得以限制，而 CaMK Ⅱ δ 對(duì)心肌耗竭的作用主要通過(guò)擴(kuò)增RyR2 調(diào)節(jié)的肌質(zhì)網(wǎng)鈣漏形成大量的瞬時(shí)鈣流[3]。其他引起鈣超載的可能機(jī)制還包括：L型鈣通道異常開(kāi)放，鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或線粒體功能障礙，鈣離子、鈣調(diào)蛋白信使體系過(guò)度激活等。

1.2 減輕鈣超載機(jī)制與相關(guān)藥物

1.2.1 抑制NCX NCX是一種非ATP依賴(lài)的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以3個(gè)鈉離子交換1個(gè)鈣離子，將細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外。在心肌缺血時(shí)，心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)酸中毒刺激了NHE，細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高，繼而引起NCX的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外鈣離子攝入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。在心肌中，抑制NCX的不同模式會(huì)有不同的效應(yīng)：抑制前向模式使鈣的外流減少，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)心效應(yīng)和高血壓效應(yīng)；而抑制其反向模式則使鈣離子內(nèi)流減少，鈣超載程度減輕，MIRI得以減輕。目前認(rèn)為，抑制NCX的反向轉(zhuǎn)運(yùn)是降低鈣超載的理想方法，具有一定的研究和應(yīng)用前景，但要將NCX抑制劑應(yīng)用于臨床心肌缺血再灌注損傷的治療還需經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的研究和論證。El-Ani等[4]研究證明，雷帕霉素通過(guò)激活NCX的正向轉(zhuǎn)運(yùn)，可以抵抗心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷。另外，抑制NCX也可明顯減輕MIRI。選擇性NCX抑制劑SEA0400可通過(guò)降低鈣超載有效減輕心肌損傷，達(dá)到保護(hù)心肌的目的[5]。目前對(duì)NCX抑制劑的研究多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床應(yīng)用的有效性和安全性方面還需進(jìn)一步在人體研究和臨床試驗(yàn)中被證明和完善。

1.2.2 抑制NHE NHE是一種與NCX類(lèi)似的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，NHE每排出一個(gè)氫離子，就有一個(gè)鈉離子進(jìn)入細(xì)胞。缺血時(shí)，無(wú)氧酵解使氫離子生成增多，pH值降低導(dǎo)致酸中毒；再灌注時(shí)，血液復(fù)流使細(xì)胞外液氫離子濃度迅速下降，造成細(xì)胞內(nèi)外顯著的pH梯度差，激活了細(xì)胞膜NHE，大量鈉離子流入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而激活NCX反向轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。Liu等[6]研究顯示，特異性NHE抑制劑HOE694可抑制缺血誘導(dǎo)的鈉離子濃度升高，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而減輕MIRI。Jung等[7]也報(bào)道了NHE抑制劑KR-32570在大鼠MIRI模型中具有保護(hù)作用。Inserte等[8]研究表明，缺血后適應(yīng)可能通過(guò)cGMP/PKG通路抑制NHE，從而發(fā)揮心臟保護(hù)效應(yīng)。因此，NHE在MIRI鈣超載中發(fā)揮著重要的作用。

2 抗氧自由基

2.1 氧自由基增多與MIRI 氧自由基是生物體內(nèi)隨物質(zhì)氧化代謝活動(dòng)不斷產(chǎn)生的活性物質(zhì)。在生物體內(nèi)，約5%的氧分子經(jīng)加單氧反應(yīng)，逐步還原成多種氧中間產(chǎn)物，主要包括：超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基、單線態(tài)氧，這些統(tǒng)稱(chēng)為氧自由基(OFR)。OFR具有未配對(duì)的電子，因此OFR的性質(zhì)不穩(wěn)定、氧化能力強(qiáng)，易對(duì)細(xì)胞造成損傷。正常情況下的OFR出現(xiàn)后可以被快速清除。但當(dāng)MIRI時(shí)，OFR不能被及時(shí)清除而不斷堆積，造成細(xì)胞急性或慢性損傷。

MIRI時(shí)的OFR可能來(lái)自多種途徑，包括：黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶途徑、中性粒細(xì)胞途徑、線粒體途徑、兒茶酚胺氧化途徑等。OFR產(chǎn)生過(guò)多而堆積，伴以抗氧化酶類(lèi)活性下降，會(huì)引發(fā)鏈?zhǔn)街|(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞器甚至胞內(nèi)核酸，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷或凋亡。

2.2 抗氧自由基機(jī)制與相關(guān)藥物 有臨床試驗(yàn)表明，OFR清除劑可以對(duì)心肌收縮力和心功能有明顯改善。常用的OFR清除劑包括以下兩大類(lèi)：①酶類(lèi)[SOD、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)等]存在于胞漿和線粒體中，可降低過(guò)氧化氫濃度，避免細(xì)胞受到損傷。②非酶類(lèi)抗氧化劑(維生素A、E等)，存在于細(xì)胞質(zhì)中。其他還有存在于胞漿中的還原型谷胱甘肽(GSH)和還原型病理輔酶Ⅱ(NADPH)等。這些物質(zhì)對(duì)過(guò)氧化脂質(zhì)有阻止作用，減弱心臟內(nèi)組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)。MIRI發(fā)生時(shí)，OFR堆積過(guò)多，外源性O(shè)FR清除劑和抗氧化劑可以有效清除組織中過(guò)多的OFR，減少組織損傷，促進(jìn)心功能的恢復(fù)。

別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶而減少氧自由基產(chǎn)生。別嘌呤醇可改善心衰時(shí)心肌鈣分布的不平衡狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)鈣水平恢復(fù)，增加心肌收縮力。臨床研究表明，別嘌呤醇可降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性ST段抬高M(jìn)I患者肌鈣蛋白的峰值，使ST 段恢復(fù)更快，隨訪1個(gè)月后，別嘌呤醇組較對(duì)照組降低 13%的不良心臟事件發(fā)病率[9]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是細(xì)胞內(nèi)GSH的前體，有一定抗氧化作用，對(duì)過(guò)氧化損傷也有改善作用。其藥理作用多樣，還需臨床進(jìn)一步研究和探討。

依達(dá)拉奉(Edaravone，MCI-186)是一種新型OFR清除劑，具有抑制OFR生成和細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的作用。它通過(guò)抑制花生四烯酸脂氧合酶和清除羥自由基的功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌的強(qiáng)效保護(hù)作用。已有研究表明，應(yīng)用MCI-186治療患者，可減少其心肌的梗死面積并改善心臟功能。

還有試驗(yàn)證實(shí)，卡維地洛對(duì)缺血再灌注過(guò)程中氧自由基損傷有明顯保護(hù)作用。并且對(duì)缺血再灌注所致的嚴(yán)重心肌病理?yè)p傷亦似有較好的保護(hù)作用?？ňS地洛預(yù)處理能明顯減少缺血再灌注心肌MDA的產(chǎn)生，增加心肌SOD和GSH-PX活性[10]。這種保護(hù)作用與其本身及其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物SB209995及SB211475有關(guān)。有研究已表明，SB209995及SB211475是強(qiáng)大的抗氧化劑和自由基清除劑，能抑制氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞毒性，產(chǎn)生明顯的抗氧化損傷作用，對(duì)缺血心肌提供保護(hù)。但該實(shí)驗(yàn)的缺陷在于其樣本含量較小且是動(dòng)物試驗(yàn)，因此，試驗(yàn)結(jié)果還有待進(jìn)一步的研究與完善。在兩項(xiàng)兔缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)研究中，卡維地洛除了抗氧化作用外，還具有明確的抗中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)作用。

3 改善能量代謝障礙

3.1 能量代謝障礙與MIRI 心肌缺血時(shí)，由于糖酵解作用增強(qiáng)引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒，隨著血流再灌注的進(jìn)行，細(xì)胞外pH值逐漸正常，細(xì)胞內(nèi)外則形成一個(gè)跨膜pH梯度，氫鈉交換作用增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈉離子數(shù)增加。同時(shí)在再灌注的開(kāi)始時(shí)期，心肌細(xì)胞能量代謝仍有異常，ATP生成仍不能滿(mǎn)足心肌細(xì)胞的正常需要，Na+-K+-ATP酶活性受到抑制，心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子不能及時(shí)被排出，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子超載。細(xì)胞內(nèi)鈉離子超載會(huì)激活鈉鈣交換機(jī)制，大量鈣離子內(nèi)流，引起鈣超載。

此外，缺血再灌注時(shí)ATP生成不足導(dǎo)致細(xì)胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低也加重了細(xì)胞內(nèi)鈣超載。細(xì)胞內(nèi)鈣超載可引起肌原纖維攣縮，引發(fā)生物膜機(jī)械損傷和細(xì)胞骨架破壞，還可激活內(nèi)皮細(xì)胞中黃嘌呤脫氫酶(XDH)向黃嘌呤氧化酶的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)OFR的生成。最終可產(chǎn)生嚴(yán)重的心肌細(xì)胞損傷，嚴(yán)重者甚至發(fā)生細(xì)胞凋亡。

3.2 改善能量代謝障礙機(jī)制與相關(guān)藥物 改善心肌能量代謝障礙的機(jī)制主要是將脂肪酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖，使葡萄糖代謝增加，從而增加ATP的生成，改善MIRI時(shí)的心肌損傷情況。曲美他嗪(TMZ)通過(guò)改變心肌的能量代謝產(chǎn)物，使脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵A(yù)防因心肌缺血導(dǎo)致的不良后果[11]，并減輕MIRI[12]。最近有試驗(yàn)表明，在應(yīng)用高劑量TMZ以后，MIRI模型的左心室舒張末壓明顯降低，左心室內(nèi)壓最大上升速率和最大下降速率明顯增加，低劑量未見(jiàn)上述差異。這提示TMZ對(duì)急性MIRI具有保護(hù)作用，且保護(hù)作用隨劑量的增加而增加[13]。還有研究認(rèn)為，TMZ在MIRI時(shí)通過(guò)抑制MIRI后炎性因子的過(guò)度激活，而保護(hù)心肌，減輕心肌損傷[14]?？傊琓MZ對(duì)MIRI有一定保護(hù)作用，但其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究明確。

4 抗炎性反應(yīng)

4.1 炎性反應(yīng)與MIRI 炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)是再灌注早期的特征表現(xiàn)之一。MIRI不僅促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還促進(jìn)炎癥細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子是導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡的主要原因。主要參與的炎癥細(xì)胞因子有：核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)、TNF-α、高遷移率族蛋白1(High mobile group box 1 protein,HNGB1)、IL-6等。以常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞因子TNF-α為例，MIRI過(guò)程中的NF-κB作為一種重要的心肌應(yīng)激表達(dá)基因，可被氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，被激活的NF-κB刺激心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放TNF-α。TNF-α是一個(gè)多功能性炎癥細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和血管再生過(guò)程中發(fā)揮復(fù)雜而又重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，由MIRI誘發(fā)產(chǎn)生的TNF-α可通過(guò)激活黃嘌呤氧化酶而產(chǎn)生ROS并導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。最近研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與AMI后的并發(fā)癥—室性心律失常有很大聯(lián)系，可通過(guò)增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而誘發(fā)室性心律失常的發(fā)生[15]。還有試驗(yàn)表明，MIRI誘發(fā)產(chǎn)生的TNF-α可導(dǎo)致心室重塑，誘導(dǎo)左室功能障礙和擴(kuò)張[16]。在大鼠MIRI 8 d后，TNF-α的表達(dá)出現(xiàn)高峰，同時(shí)出現(xiàn)了心功能和心室順應(yīng)性的最大降低值，這間接反映了TNF-α參與心室重塑。但除了損傷作用之外，TNF-α對(duì)MIRI還有一定積極的正面作用，例如：有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可產(chǎn)生缺血預(yù)處理樣的心肌保護(hù)作用[17]。

多數(shù)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子所發(fā)揮的作用十分復(fù)雜，它們不僅與心肌缺血再灌注造成的損傷有關(guān)，而且還與損傷后的心肌修復(fù)有關(guān)。在缺血早期，由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子也參與心肌的自然修復(fù)過(guò)程。因此，過(guò)早地抑制這些炎癥細(xì)胞因子不一定有好的效果，反而可能影響它們發(fā)揮積極的保護(hù)作用而使預(yù)后效果降低甚至惡化。

4.2 抗炎性反應(yīng)機(jī)制與相關(guān)藥物 在MIRI過(guò)程中，針對(duì)炎癥反應(yīng)開(kāi)展治療時(shí)，必須充分考慮其利弊，只有恢復(fù)兩者之間的平衡，才能更好地發(fā)揮其心肌保護(hù)作用。

利多卡因在臨床上常用于局部麻醉和抗心律失常，然而最近大量的研究表明，利多卡因在抗炎反應(yīng)方面有很重要的作用，其對(duì)多種炎性因子的抑制作用已在各種疾病模型中得到證實(shí)。有實(shí)驗(yàn)研究表明：利多卡因處理后可提高心臟的收縮功能，減少炎癥介質(zhì)IL-6的表達(dá)，進(jìn)而減輕心肌的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度[18]。因此，利多卡因可以被應(yīng)用在減輕心肌缺血再灌注的炎性損傷。然而在其他方面，例如抑制中性粒細(xì)胞激活、浸潤(rùn)方面的機(jī)制還有待深入研究。

近期有試驗(yàn)表明：羅格列酮能夠降低心肌缺血再灌注時(shí)血漿及心肌血管緊張素Ⅱ的水平。心肌局部RAAS，特別是血管緊張素Ⅱ與缺血再灌注損傷有密切的關(guān)系[19]。心肌缺血再灌注時(shí)心肌局部RAAS激活，血管緊張素Ⅱ生成增多。血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)血管收縮及痙攣，加重心肌缺血和心功能損害，抑制心肌能量代謝等。羅格列酮抑制醛固酮的合成，可能對(duì)心室重塑有潛在的正面作用，但確切機(jī)制還不明確，有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著對(duì)MIRI的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，相關(guān)治療藥物的研發(fā)也會(huì)有新的突破與進(jìn)展。除了以上提到的曲美他嗪、利多卡因、雷帕霉素等，還有許多針對(duì)不同病理機(jī)制的藥物對(duì)MIRI具有一定減輕作用，例如：丹參及其提取物丹參酮、保元湯等中藥；p38MAPK 相關(guān)藥物抗生素磺胺苯吡唑；由葡萄糖、胰島素和鉀構(gòu)成的極化液等。這些藥物通過(guò)多種不同機(jī)制對(duì)抗MIRI，最終達(dá)到一個(gè)相同的目的：減輕心肌損傷，恢復(fù)心臟功能。但在研發(fā)藥物的過(guò)程中值得注意的是，其中一些藥物具有雙重調(diào)節(jié)作用，其在MIRI的不同進(jìn)程時(shí)具有不同甚至相反的作用效果，其具體機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

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