金芪降糖片與保護血管內皮、糖尿病腎病及胰島素抵抗相關研究進展

汪 睿 吳 堅

(1蚌埠醫(yī)學院，安徽，233000;2上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海，200082)

金芪降糖片是由金銀花、黃芪和黃連組成的一種純中藥制劑，具有清熱益氣、生津止渴之功效，適用于糖尿病，即中醫(yī)消渴病的輔助治療。近年來眾多研究證明金芪降糖片除了具有降血糖的作用，在保護血管內皮、延緩糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)及改善胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)等方面均有一定的作用。本文就金芪降糖片的上述3個方面作用進行綜述。

1 金芪降糖片與保護血管內皮

已知的與血管內皮損傷有關的細胞因子有，P－選擇素(P－selectin，P－SLT)、腫瘤壞死因子－α(Tumor Necrosis Factor－α，TNF－α)、細胞間黏附分子－1(Inter Celular Adhesion molecules－1，ICAM－1)、內皮素－1(Eendothelin－1，ET－1)。

1.1 P－SLT 是一種主要存在于血小板α顆粒和內皮細胞中的糖蛋白，當血管內皮細胞受損和血小板受到病理因子刺激發(fā)生活化時，黏附作用增強，P－SLT即隨血小板α顆粒內容物釋放并與質膜融合，持久性存在于活化血小板膜表面，釋放入血則成為可溶性P－SLT，因此血清P－SLT水平增加是血小板活化的特異性標志之一[1]。血清可溶性P－SLT水平升高，致使血黏稠度升高，形成微血栓及微循環(huán)障礙，引起組織缺氧，微血管病變[2]。

1.2 TNF－α 主要由單核細胞分泌，是重要的炎性因子，以增強中性粒細胞對血管內皮的黏附性、增進凝血因子及組織因子的活性，進而損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成[3]。

1.3 ICAM－1 是一種細胞黏附分子，大多數(shù)的血管內皮細胞上都可見ICAM－1的分布，在炎性反應時，血管內皮細胞的ICAM－1表達達到高峰，它參與介導中性粒細胞與受損血管內皮細胞的黏附，正常情況下，血管內皮細胞表面僅表達少量的ICAM－1，但在炎性反應、受損、缺氧等情況下，內皮細胞表面則大量表達ICAM－1，而ICAM－1作為重要的黏附分子之一，參與了機體許多病理、生理反應，如介導中性粒細胞與受損血管內皮細胞的黏附等[4]。內皮細胞功能障礙時，促進細胞黏附分子的表達，使循環(huán)中的單核細胞與內皮細胞黏附，繼而在單核細胞趨化蛋白－1的作用下，使單核細胞與淋巴細胞在內膜下聚集，產(chǎn)生一系列炎性反應、免疫反應，從而促進動脈硬化的形成[5]。

1.4 ET－1 是血管內皮細胞分泌的生物活性肽，是目前已知的縮血管作用最強的多肽，具有強烈的縮血管作用。血管內皮的損傷導致ET－1水平升高，在糖尿病大血管病變組和單純糖尿病組較正常組ET－1水平明顯升高，提示內皮細胞的損傷和動脈血管病變的發(fā)生，引起ET－1生成增加，ET－1生成增加進一步促進了動脈血管病變的發(fā)展，ET－1的升高對糖尿病患者大血管病變的發(fā)生發(fā)展起促進作用[6]。Kanie等[7]的研究表明糖尿病時ET－1除了通過自身生成增多破壞了ET－1平衡而導致內皮依賴性血管舒張功能受損，還可能通過增加超陰離子生成而使損傷進一步加重。

徐軍等[8]將金芪降糖片和降糖類西藥同時服用治療糖尿病，金芪組治療后ET－1和sICAM－1均顯著降低，對照組兩者水平皆無明顯變化，認為金芪降糖片可通過降低糖尿病患者血漿中ET－1和ICAM－1水平來保護患者的血管內皮細胞。齊法蓮[2]等隨機將糖尿病患者分別給予西藥治療和金芪降糖片加西藥治療，金芪組治療后P－SLT、TNF－α水平均顯著降低，得出結論，黃芪和黃連在保護血管內皮細胞、抑制或降低血小板活性、減少血栓形成、改善微循環(huán)障礙、預防血管性病變等方面以及黃芪在穩(wěn)定細胞膜、改善心肌細胞線粒體功能方面具有一定作用。王濱[9]等人的研究進一步證明金芪降糖片治療后患者ET－1、ICAM－1、TNF－α，P－SLT水平明顯下降，較對照組差異有統(tǒng)計學意義，說明金芪降糖片能通過降低血清中ET－l、ICAM－1、TNF－α、P－SLT的分泌水平，減輕血管內皮細胞的損傷，保護血管內皮細胞的功能，可以延緩炎性因子介導的動脈硬化過程。從以上結果來看，在服用西藥常規(guī)降糖治療的基礎上，加用金芪降糖片，有明顯降低ET－1及炎性因子水平，能夠保護血管內皮細胞功能，有效防治糖尿病血管并發(fā)癥。

2 金芪降糖片與DN

DN是糖尿病慢性并發(fā)癥的一種，是1型糖尿病患者的主要死亡原因，在2型糖尿病，其嚴重性僅次于心腦血管疾病，因此對于糖尿病患者預防及延緩其腎病尤其重要。DN的基本病理改變包括腎小球肥大、細胞外基質產(chǎn)生增多、腎小球硬化和間質纖維化[10]。糖尿病患者持續(xù)高血糖促使腎小球系膜轉化生長因子β1、血小板衍生的生長因子表達增強，從而使腎小球血液動力學改變、基底膜增厚、系膜細胞增生肥大及細胞外基質增多，導致腎小球硬化[11]?；请孱惤堤撬幱薪档脱?、降低血小板聚集、增加血纖維蛋白的溶解活性的作用，可以減輕或延緩糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生，但沒有明確的保護腎臟、降低尿蛋白的作用，而且對于腎功能不全者需要慎用[12]。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物雖然具有腎臟保護作用，但有些患者卻因不良反應或禁忌證而不適應用此類藥物。有文獻顯示，黃芪可以抑制蛋白激酶的激活[13]緩解糖尿病時腎小球的高濾過及腎小球內高壓[14]通過促進肝細胞生長因子的表達來抑制轉化生長因子 β1 的表達[12];抑制腎臟一氧化氮的產(chǎn)生[15]抑制血小板的聚集、改善微循環(huán)，進一步阻止腎小球硬化。傳統(tǒng)醫(yī)學以黃芪為治療“消渴”的主藥，近代學者認為對治療蛋白尿具有良好效果。有研究表明，早期輕中度糖尿病患者無論是西醫(yī)降糖藥與金芪降糖片聯(lián)用[12]還是單用[16－17]金芪降糖片，應用金芪降糖片組尿微量白蛋白排泄率均降低。另有研究顯示[18]金芪降糖片亦可降低葡萄糖耐量異?；颊吣蛭⒘堪椎鞍椎呐判埂？梢姂媒疖谓堤瞧M行干預治療，不僅可防止糖尿病前期患者向糖尿病轉化還可延緩糖尿病患者腎病的發(fā)展。

3 金芪降糖片與IR

IR是糖尿病、高血壓、高血脂及肥胖等代謝性疾病的共同危險因素。預防和改善IR已成為現(xiàn)代醫(yī)學中非常重要的研究內容。目前國內外都在尋找能改善IR的藥物。噻唑烷二酮類藥物是當前較為公認的改善IR的西藥，但是其仍有增加體重、損害肝功能的不良反應。近年來，有不少學者對金芪降糖片進行研究，發(fā)現(xiàn)其有較好的改善IR作用。姚定國等[19]的研究提示金芪降糖片能降低陰虛熱盛型、濕熱困脾型、氣陰兩虛型患者的IR程度，且能改善此3型患者的胰島素敏感性，但對陰陽兩虛型患者的IR及胰島素敏感性沒有改善，認為可能與此類患者病程較長，病情重有關。李世輝[20]的研究顯示金芪降糖片合二甲雙胍較單純用二甲雙胍更有利于提高胰島素敏感性，分析認為金芪降糖片能夠通過增加胰島素敏感性的作用達到降糖的目的，或者金芪降糖片能協(xié)調二甲雙胍改善胰島素受體敏感性。林東平[21]將使用口服降糖藥而血糖控制不佳的2型糖尿病患者分為2組，分別給以繼續(xù)原治療方案，及在原治療方案基礎上再加用金芪降糖片，12周后試驗組空腹胰島素、C肽無明顯變化，餐后2 h胰島素、C肽升高(P＜0.01)，且2組差異有非常顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.O1)，得出結論:金芪降糖片對2型糖尿病患者在降血糖同時，亦能改善胰島β細胞功能，此研究進一步說明金芪降糖片在有效降低氣陰兩虛火旺型的2型糖尿病患者的血糖同時，亦能改善胰島β細胞功能，降低IR。金芪降糖片中黃連的主要成分為小檗堿，其改善IR的機制有以下幾點:1)小檗堿對脂肪源性細胞因子的影響。脂肪細胞能分泌脂肪細胞因子或脂肪激素，其分泌的多數(shù)脂肪因子均可引起、介導或參與炎性反應，它們在IR的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。而小檗堿能夠明顯減少3T3－Ll脂肪細胞瘦素的分泌，這可能是小檗堿改善IR的分子作用機制之一[22]。脂聯(lián)素可增加周圍組織的胰島素敏感性[23]，而小檗堿能使脂肪細胞脂聯(lián)素的表達增加[24]。C－反應蛋白(C－reactiveprotein，CRP)是機體組織受到各種損傷或炎性反應刺激后肝臟產(chǎn)生的一種急性時相蛋白。通常脂肪細胞分泌的細胞因子白細胞介素－6和TNF－α刺激肝臟合成CRP。CRP被認為是2型糖尿病發(fā)病的危險因子，其與IR程度呈正相關。而研究表明，小檗堿能夠顯著降低IR動物模型血漿中的CRP[25]。2)小檗堿對肝細胞的影響。肝臟細胞的IR是2型糖尿病患者血糖升高的重要原因之一。在IR大鼠及肝細胞培養(yǎng)的研究顯示小檗堿可以減輕肝細胞IR[26－28]。3)小檗堿可通過直接和間接的方式減少胰島素的分泌。高胰島素血癥是IR的伴隨癥狀，長此以往會導致胰島β細胞衰竭，研究表明小檗堿可以部分抑制胰島β細胞分泌和直接對抗糖毒性、脂毒性來保護胰島β細胞，減輕高胰島素血癥，改善IR[29]小檗堿可以通過多種途徑改善外周組織IR，增加葡萄糖的攝取利用，降低血糖，使相應的胰島素分泌也下降，也可以直接作用于胰島β細胞，急性抑制胰島素分泌，主要表現(xiàn)在抑制葡萄糖刺激引起胰島素分泌[30－31]。

綜上所述，金芪降糖片除了具有降血糖的作用，在保護血管內皮、延緩DN及改善IR等方面的作用已經(jīng)有了理論及實驗依據(jù)，對于輕中度2型糖尿病患者，應用金芪降糖片輔助降糖治療，在控制血糖的同時，亦可延緩其相關并發(fā)癥，且不良反應少，在經(jīng)濟學上也有一定的優(yōu)勢，為糖尿病患者提供了又一控制血糖及其并發(fā)癥的武器。

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