癡呆與輕度認(rèn)知障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和診治應(yīng)用研究——2013年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)

賈建平

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053)

癡呆與輕度認(rèn)知障礙是我國(guó)衛(wèi)生領(lǐng)域重大疾病，給社會(huì)和家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。本項(xiàng)目圍繞癡呆和輕度認(rèn)知障礙的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10余年的系統(tǒng)研究，尤其對(duì)最常見癡呆類型—阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)開展了深入探索，共發(fā)表SCI收錄論文102篇，其中影響因子(impact factor，IF)＞5的論文28篇，發(fā)表中文核心期刊論文475篇，主持制定和出版了《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》和其他癡呆相關(guān)專著8部，獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)12項(xiàng)，省部級(jí)獎(jiǎng)項(xiàng)7項(xiàng)，研制出抗AD新藥2個(gè)，AD診斷試劑盒1個(gè)。

1 研究?jī)?nèi)容

1.1 建立了縱向研究隊(duì)列人群，構(gòu)建了國(guó)內(nèi)最大的癡呆與輕度認(rèn)知障礙臨床信息和生物標(biāo)本庫

從1996年開始，本項(xiàng)目在北京地區(qū)建立縱向研究隊(duì)列人群。采用縱向追蹤調(diào)查的方法，連續(xù)14年對(duì)北京地區(qū)老年人群進(jìn)行了癡呆的大樣本、系統(tǒng)性流行病學(xué)研究，首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了老年人認(rèn)知障礙發(fā)病規(guī)律及其預(yù)后影響因素［1］，為老年期癡呆的防治提供了重要的依據(jù)，并獲2003年北京市科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)。從2007年開始，本項(xiàng)目開始調(diào)查北京地區(qū)老年人群輕度認(rèn)知障礙的患病率和危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)60歲及以上老年人輕度認(rèn)知障礙患病率為11.6%［2］。從2008年開始，在全國(guó)5地區(qū)逐步建立了基于城市和農(nóng)村人群的縱向研究隊(duì)列，開始了對(duì)上述地區(qū)癡呆與認(rèn)知障礙患病率和危險(xiǎn)因素的調(diào)查工作，為進(jìn)一步開展我國(guó)癡呆與輕度認(rèn)知障礙的防治奠定了基礎(chǔ)。

本項(xiàng)目從1999年開始進(jìn)行癡呆與輕度認(rèn)知障礙患者臨床信息和生物樣本的收集工作，10余年來逐漸在全國(guó)構(gòu)建了一個(gè)覆蓋17省市的收集網(wǎng)絡(luò)，于2011年創(chuàng)建了中國(guó)首個(gè)癡呆注冊(cè)登記系統(tǒng)，目前收集了癡呆和輕度認(rèn)知障礙患者及正常對(duì)照共20 000余例，包括臨床資料、神經(jīng)心理學(xué)資料、影像學(xué)資料、血清血漿樣本和DNA樣本;同時(shí)還收集了50余個(gè)AD的家系，繪制了完整的家系圖譜。對(duì)所有資料實(shí)行計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫管理，形成了國(guó)內(nèi)最大的癡呆與輕度認(rèn)知障礙臨床信息和生物標(biāo)本庫，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了發(fā)病機(jī)制的系列深入研究［3］，受到國(guó)際廣泛關(guān)注，于2012年獲得國(guó)自然中加國(guó)際合作項(xiàng)目資助(812111340)。

1.2 明確了中國(guó)人群AD相關(guān)易感/致病基因及重要蛋白功能，為AD遺傳學(xué)機(jī)制和針對(duì)性藥物研發(fā)提供了依據(jù)

1.2.1 明確了相關(guān)的中國(guó)人群AD遺傳易感/致病基因

本項(xiàng)目在國(guó)際上首次報(bào)道了中國(guó)家族性AD在早老素1(PS1)基因上的兩個(gè)突變位點(diǎn):V97L和A136G［4］。在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)攜帶PS1突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型出現(xiàn)Tau蛋白異常磷酸化，但不伴有Aβ沉積的病理改變［5］，成為一個(gè)獨(dú)特的AD單轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，為AD發(fā)病機(jī)制的研究提供了新思路。

本項(xiàng)目對(duì)涉及散發(fā)性AD發(fā)病多個(gè)環(huán)節(jié)的50余個(gè)候選基因進(jìn)行了系統(tǒng)篩查［6-7］，在國(guó)際上首次報(bào)道了20余個(gè)變異位點(diǎn)與中國(guó)人群散發(fā)性AD發(fā)病相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)淀粉樣前體蛋白(APP)、去整合蛋白和金屬蛋白酶9(ADAM9)、胰島素降解酶(IDE)、微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)、前咽缺陷因子－1(APH－1)基因啟動(dòng)子區(qū)變異通過改變基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控相應(yīng)蛋白的表達(dá)［7］，影響Aβ、Tau代謝，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。這是目前國(guó)際上對(duì)散發(fā)性AD易感基因啟動(dòng)子區(qū)變異及其功能最系統(tǒng)的研究之一，為我國(guó)AD遺傳學(xué)機(jī)制及針對(duì)性藥物研發(fā)提供了依據(jù)。

1.2.2 闡明了相關(guān)的散發(fā)性AD發(fā)病重要蛋白功能

對(duì)泛素－蛋白酶體通路在AD致病機(jī)制中的作用進(jìn)行了長(zhǎng)期、系統(tǒng)的研究。發(fā)現(xiàn)多個(gè)蛋白酶體抑制劑可以調(diào)節(jié)β和γ分泌酶的活性從而影響Aβ的產(chǎn)生［8］。同時(shí)，本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的BACE1相互作用蛋白-泛素特異性蛋白酶25(USP25)，已建立轉(zhuǎn)基因小鼠模型以進(jìn)一步檢測(cè)其在AD發(fā)病機(jī)制中的作用。

利用時(shí)移實(shí)時(shí)成像分析技術(shù)闡明了蛋白裂解酶BACE1導(dǎo)致腦內(nèi)特征性AD病理改變的過程［9］。首次證實(shí)BACE2在θ位點(diǎn)分解Aβ，其基因表達(dá)可以明顯降低AD患者腦內(nèi)Aβ的生成，提供了一個(gè)新的AD潛在治療靶點(diǎn)［10］。

對(duì)AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的死亡機(jī)制進(jìn)行了重點(diǎn)研究，首次發(fā)現(xiàn)了DSCR1蛋白在AD患者腦內(nèi)表達(dá)增高，其高表達(dá)可以直接導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，從而促進(jìn)AD 發(fā)生［11］。

發(fā)現(xiàn)缺氧可以上調(diào)BACE1基因轉(zhuǎn)錄，升高P分泌酶活性從而導(dǎo)致AP生成增多，并在AD模型小鼠體內(nèi)促進(jìn)了老年斑的生成以及記憶障礙［12］。該研究首次提出BACE1表達(dá)上調(diào)是血管因素促發(fā)AD的分子聯(lián)系機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步理解散發(fā)性AD的發(fā)生機(jī)制和研發(fā)新的治療方法提供了理論依據(jù)。

1.3 發(fā)現(xiàn)了有助于AD早期診斷的新的生物和影像標(biāo)志物

1.3.1 發(fā)現(xiàn)了血液、腦脊液和尿液中新的AD早期診斷生物標(biāo)志物

對(duì)AD患者血液和腦脊液中的多種潛在生物標(biāo)志物開展了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了多種新的AD早期生物標(biāo)志物，并在國(guó)際上首次報(bào)道了性激素與AD患者精神癥狀的相關(guān)性［13］。上述血液、腦脊液和尿液中的特異性蛋白均可用于AD的早期診斷和鑒別診斷，其中尿神經(jīng)絲蛋白(AD7C-NTP)檢測(cè)試劑盒已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)、國(guó)家醫(yī)療器械注冊(cè)證和臨床應(yīng)用批件，并已投入臨床使用。

1.3.2 建立了基于功能神經(jīng)影像的AD早期診斷腦網(wǎng)絡(luò)影像標(biāo)志物

采用功能磁共振技術(shù)建立了時(shí)間和空間尺度下的人腦自發(fā)活動(dòng)全腦功能連接網(wǎng)絡(luò)模型，采用彌散磁共振技術(shù)研究人腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了等級(jí)模塊化組織和網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域［14］。系統(tǒng)分析了若干關(guān)鍵因素對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠绊懀?5］。在此基礎(chǔ)上首先構(gòu)建了AD的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，在國(guó)際上首次報(bào)道了AD患者全腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫实臏p弱，特別是與額葉相關(guān)的通路［16］。其次，采用多模態(tài)磁共振數(shù)據(jù)和模式判別技術(shù)，發(fā)展了基于腦結(jié)構(gòu)和腦功能屬性的多指標(biāo)計(jì)算方法，并將其用于早期AD患者的診斷分類。再次，采用腦網(wǎng)絡(luò)計(jì)算模型構(gòu)建了國(guó)際上首個(gè)輕度認(rèn)知障礙的全腦白質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了與AD患者相似的異常連接模式［17］。最后，全面評(píng)價(jià)了輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知能力和神經(jīng)心理量表［18］，考察了非血管性與血管性輕度認(rèn)知障礙的異同，該量表能夠區(qū)分輕度認(rèn)知障礙患者和正常對(duì)照，敏感性和特異性達(dá)到86.5%和85.1%［19］。這些研究為AD患者腦結(jié)構(gòu)和功能環(huán)路異常提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，研究結(jié)果已用于AD的早期診斷。

1.4 編制了適用于中國(guó)人群的認(rèn)知篩查量表，制定了中國(guó)首個(gè)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南，推動(dòng)了認(rèn)知障礙學(xué)科的發(fā)展

1.4.1 編制了一套適用于中國(guó)人群的認(rèn)知篩查量表，并在全國(guó)推廣應(yīng)用

本項(xiàng)目在明確輕度血管性認(rèn)知障礙及其亞型認(rèn)知損害特征的基礎(chǔ)上，編制出一套適用于中國(guó)人群的輕度血管性認(rèn)知障礙評(píng)估量表，其敏感度和特異度分別為92.5%和98.8%，能較好識(shí)別早期患者，已經(jīng)在多個(gè)單位應(yīng)用和推廣，對(duì)臨床有良好實(shí)用價(jià)值［20-21］。本項(xiàng)目還對(duì)國(guó)際通用的多個(gè)量表開展了針對(duì)中國(guó)人群的臨床應(yīng)用研究。通過對(duì)8 411名老年人進(jìn)行漢語版蒙特利爾認(rèn)知測(cè)驗(yàn)(MoCA)檢測(cè)，建立了中國(guó)老年人MoCA常模，對(duì)篩查輕度認(rèn)知障礙和癡呆的敏感度分別為80.5%和96.9%［22］。研究還明確了老年認(rèn)知功能減退知情者問卷(IQCODE)篩查輕度認(rèn)知障礙患者伴有日常功能受損的最佳分界值［23］。上述量表為篩查和早期診斷癡呆及輕度認(rèn)知障礙提供了有力工具。

1.4.2 主持制定了首個(gè)《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》，規(guī)范了癡呆與認(rèn)知障礙的診治

本項(xiàng)目完成人2006年?duì)款^成立了中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組，在國(guó)內(nèi)率先提出了重視輕度認(rèn)知障礙的臨床研究［21］，組織全國(guó)20多位專家，結(jié)合國(guó)際、國(guó)內(nèi)癡呆最新研究成果和我國(guó)癡呆臨床實(shí)踐，制定了首個(gè)《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》，填補(bǔ)了我國(guó)在該領(lǐng)域的空白［24］。針對(duì)血管性認(rèn)知障礙，會(huì)同國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜矣?011年制定了《血管性認(rèn)知障礙診治指南》，首次提出了分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，為血管性認(rèn)知障礙臨床及科研工作提供了科學(xué)系統(tǒng)的規(guī)范［25］。積極倡導(dǎo)在全國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院建立癡呆專病門診，推動(dòng)了我國(guó)認(rèn)知障礙的臨床診療水平和學(xué)術(shù)發(fā)展。

1.5 研發(fā)了抗AD新藥和中藥有效成分，建立了AD藥物研發(fā)平臺(tái)

1.5.1 研制出治療輕、中度AD的新藥參烏膠囊和泰思膠囊

采取多靶點(diǎn)治療策略自行研制新藥復(fù)方參烏膠囊和泰思膠囊。這兩個(gè)新藥在AD復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的多個(gè)重要環(huán)節(jié)上具有良好的神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)作用［26］，均具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)4項(xiàng)，并成功申請(qǐng)國(guó)際發(fā)明專利。參烏膠囊于2001年獲得國(guó)家藥監(jiān)局新藥臨床研究批件，2009年完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明參烏膠囊治療輕、中度AD和輕度認(rèn)知障礙安全有效。泰思膠囊于2007年獲國(guó)家藥監(jiān)局中藥5類新藥臨床研究批件，2010年完成Ⅰ期臨床研究，2012年完成Ⅱ期臨床研究。該項(xiàng)目2002年獲吳階平－楊森醫(yī)藥研究二等獎(jiǎng)，2005年獲北京市科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)。

1.5.2 篩選出具有抗AD作用的多種中藥有效成分

應(yīng)用細(xì)胞模型和動(dòng)物模型對(duì)多種單味中藥進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)多種抗AD的中藥有效成分，包括:1)山茱萸環(huán)烯醚萜苷:能夠保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，阻止Tau蛋白過度磷酸化，具有潛在的治療前景［27］，獲得2項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。目前已完成新藥的臨床前藥學(xué)研究、急性和長(zhǎng)期毒理學(xué)研究，有望成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗AD創(chuàng)新藥物。2)淫羊藿苷:具有改善學(xué)習(xí)記憶的作用［28］，還能增加老年大鼠海馬區(qū)突觸的數(shù)量和突觸素的表達(dá)，促進(jìn)突觸可塑性［29］，獲得1項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。3)5－羥甲基糠醛:能夠拮抗PP2A抑制劑誘導(dǎo)的微管和微絲損傷，保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，獲得2項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。4)人參皂苷:能阻止內(nèi)外源性Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕Tau蛋白磷酸化，抑制Aβ生成。此外，遠(yuǎn)志皂苷和天麻苷等也有不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用，可改善學(xué)習(xí)和記憶功能。

1.5.3 自主研制抗AD小分子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽并應(yīng)用于治療研究

本項(xiàng)目研制的APP11肽能夠調(diào)節(jié)具有學(xué)習(xí)記憶功能障礙的糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元中PS1、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)絲蛋白表達(dá)，還能減輕具有學(xué)習(xí)記憶功能障礙的去卵巢大鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的損害。本項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)APP17肽也能抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)變性過程，改善其學(xué)習(xí)和記憶功能［30］。本項(xiàng)目研發(fā)的APP5肽類似物也具有明確的神經(jīng)保護(hù)作用。圍繞AD發(fā)病機(jī)制，先后自主研制出60余種多肽抗體，現(xiàn)已推廣應(yīng)用于全國(guó)20多個(gè)地區(qū)的實(shí)驗(yàn)研究中心。該項(xiàng)目2003年獲北京市科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)。

2 項(xiàng)目推廣

2.1 癡呆與認(rèn)知障礙診治指南的推廣應(yīng)用

在大量實(shí)踐的基礎(chǔ)上，組織20余位全國(guó)癡呆臨床專家編寫，完成了《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》，填補(bǔ)了我國(guó)該領(lǐng)域的空白，成為我國(guó)診治癡呆與認(rèn)知障礙的綱領(lǐng)性規(guī)范。由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)立項(xiàng)，在全國(guó)多個(gè)省市推廣，極大地推動(dòng)了我國(guó)認(rèn)知障礙與癡呆的診治水平。

2.2 輕度血管性認(rèn)知障礙評(píng)估量表的推廣應(yīng)用

早期有效識(shí)別和干預(yù)輕度血管性認(rèn)知障礙是降低血管性癡呆發(fā)病的關(guān)鍵。本項(xiàng)目編制的“輕度血管性認(rèn)知障礙評(píng)估量表”于2005年開始在全國(guó)多家醫(yī)院進(jìn)行了推廣應(yīng)用，證實(shí)該量表具有較高的敏感度和特異度，而且用時(shí)短、易操作，為輕度血管性認(rèn)知障礙的診斷提供了客觀依據(jù)，提高了診斷水平和質(zhì)量。

2.3 AD診斷試劑盒的推廣應(yīng)用

早期診斷是治療AD的關(guān)鍵。本項(xiàng)目研制出可用于AD的早期篩查和診斷的神經(jīng)絲蛋白(AD7CNTP)檢測(cè)試劑盒。該檢測(cè)技術(shù)已在上海、山東等地獲新技術(shù)準(zhǔn)入許可，先后在20余家醫(yī)院進(jìn)行推廣應(yīng)用。該方法操作簡(jiǎn)便，為AD的篩查和診斷提供了一種有效的實(shí)驗(yàn)室手段。

2.4 抗癡呆藥物的推廣應(yīng)用

本項(xiàng)目研制出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療輕、中度AD的中藥復(fù)方制劑參烏膠囊和泰思膠囊。兩種新藥先后獲得國(guó)家藥監(jiān)局新藥臨床研究批件，其中，參烏膠囊目前已完成治療輕、中度AD的Ⅲ期臨床研究;新藥泰思膠囊目前已完成治療輕、中度AD的Ⅱ期臨床研究。兩種新藥均已申請(qǐng)國(guó)際發(fā)明專利，有望推向國(guó)際市場(chǎng)。

3 項(xiàng)目意義和社會(huì)效益

本項(xiàng)目圍繞重大疾病—癡呆和輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和治療進(jìn)行了系統(tǒng)深入的研究。這些研究成果規(guī)范了我國(guó)癡呆與輕度認(rèn)知障礙的診斷，提高了抗癡呆新藥研發(fā)水平，為最終有效防治癡呆奠定了基礎(chǔ)。本項(xiàng)目獲得國(guó)家技術(shù)發(fā)明專利授權(quán)12項(xiàng)，省部級(jí)以上獎(jiǎng)項(xiàng)7項(xiàng)，為全國(guó)培養(yǎng)了癡呆學(xué)科高級(jí)技術(shù)人才60余名，博士后、博士和碩士研究生100余名，進(jìn)修醫(yī)師500余名，促進(jìn)了癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)科發(fā)展，具有重要社會(huì)效益和間接經(jīng)濟(jì)效益。

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