證候類中藥新藥臨床評(píng)價(jià)方法的思考

王少卿 高 穎 吳圣賢

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京，100700)

證候與辨證論治，是中醫(yī)臨床理論體系區(qū)別于其他醫(yī)學(xué)體系的一大特色。中藥新藥研制與中醫(yī)證候?qū)W理論有著密切的關(guān)系。但是近20年來(lái)，新藥的臨床研究均是套用了化藥的研究模式，針對(duì)疾病而進(jìn)行，其評(píng)價(jià)模式亦是以疾病評(píng)價(jià)為中心。如果完全沿用西醫(yī)的指標(biāo)體系來(lái)衡量中醫(yī)中藥的療效，以此來(lái)說(shuō)明中醫(yī)藥的有效性和科學(xué)性，忽視了中醫(yī)證候療效的評(píng)價(jià)，則不能客觀地反映中藥臨床療效的真實(shí)性，既違背了中醫(yī)辨證論治的理念，又不利于中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展[1]。

證候類中藥新藥的研究近來(lái)反復(fù)被提及，但其臨床評(píng)價(jià)方法卻成為了研究的難點(diǎn)[2]。如何客觀的進(jìn)行證候評(píng)價(jià)，如何把握中醫(yī)證候與西醫(yī)疾病的關(guān)系，如何更好的進(jìn)行證候類新藥的開(kāi)發(fā)并探索其評(píng)價(jià)方法，下文中進(jìn)行相關(guān)探討。

1 目前正在應(yīng)用的證候評(píng)價(jià)方法

目前應(yīng)用的證候評(píng)價(jià)方法有四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法、量表法、循證醫(yī)學(xué)法等方法[3－5]。四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法是以證候計(jì)分的形式進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其內(nèi)容由若干癥狀組成(一般被分為主癥項(xiàng)和次癥項(xiàng))，癥狀可按無(wú)、輕、中、重分為四級(jí)，賦予相應(yīng)分?jǐn)?shù)，并作為干預(yù)前后療效判定的依據(jù)。但此種評(píng)價(jià)方法并沒(méi)有將證候的診斷與評(píng)價(jià)進(jìn)行區(qū)分，且證候計(jì)分的分級(jí)級(jí)差目前仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

因證候具有“恒動(dòng)性”，故而不能簡(jiǎn)單以非此即彼的定性方法來(lái)區(qū)分，還要依賴定量分析，所以通過(guò)量表法來(lái)評(píng)價(jià)臨床療效，更能適合體現(xiàn)以證候表現(xiàn)的軟指標(biāo)為主要證據(jù)的中醫(yī)診療過(guò)程[3]。高穎教授[6－8]主張明確診斷量表和評(píng)價(jià)量表兩個(gè)不同的概念，將證候的診斷和評(píng)價(jià)兩者區(qū)別開(kāi)來(lái)，建立了證候量表研制方法與研究模式。包括將專家問(wèn)卷調(diào)查與臨床信息采集同步進(jìn)行、傳統(tǒng)德?tīng)柗品ㄅc數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有機(jī)結(jié)合、借鑒吸收診斷學(xué)試驗(yàn)方法和心理測(cè)量學(xué)方法的中醫(yī)證候量表研究方法;創(chuàng)立中醫(yī)證候診斷量表4+1(4位醫(yī)師+1位患者)臨床驗(yàn)證新模式[9]，以及邊研究、邊驗(yàn)證、邊推廣的中醫(yī)證候量表推廣應(yīng)用新模式。率先按照國(guó)際認(rèn)可的方法研制《基于中風(fēng)病患者報(bào)告的臨床結(jié)局評(píng)價(jià)量表》[10－12]，并構(gòu)建了包括疾病評(píng)價(jià)、證候評(píng)價(jià)和基于患者報(bào)告的結(jié)局評(píng)價(jià)的中風(fēng)病病證結(jié)合評(píng)價(jià)體系;通過(guò)科學(xué)研究、臨床診療過(guò)程及中藥臨床試驗(yàn)推廣應(yīng)用，創(chuàng)新中醫(yī)病證結(jié)合評(píng)價(jià)體系成果轉(zhuǎn)化、推廣應(yīng)用模式。

由于量表的編制是一項(xiàng)復(fù)雜的工程，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)一個(gè)可以獲得中醫(yī)界共識(shí)的、在臨床上通行的中醫(yī)證候量表。有專家主張應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，運(yùn)用Meta－分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法來(lái)評(píng)價(jià)既往臨床科研的質(zhì)量，總結(jié)出最佳證據(jù)。目前循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)方法雖尚未較好的運(yùn)用到中藥新藥的證候療效評(píng)價(jià)中來(lái)，但在今后研究中可借鑒循證醫(yī)學(xué)，開(kāi)展多種新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將循證醫(yī)學(xué)的定性研究方法應(yīng)用于中醫(yī)療效評(píng)價(jià)，來(lái)建立并完善中醫(yī)證候評(píng)估體系。

2 證候類中藥的證候評(píng)價(jià)方法設(shè)計(jì)

2.1 證候評(píng)價(jià)與疾病評(píng)價(jià)的結(jié)合 考慮到中醫(yī)證候和西醫(yī)疾病間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，療效評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)涵蓋證候評(píng)價(jià)與疾病評(píng)價(jià)。在證病結(jié)合，以證統(tǒng)病的模式下，實(shí)現(xiàn)共性與個(gè)性的結(jié)合，評(píng)價(jià)證候的改善與疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。共性指中醫(yī)證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性，而個(gè)性指西醫(yī)疾病終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)定的個(gè)體性。各個(gè)疾病組別應(yīng)當(dāng)制定統(tǒng)一的證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因各疾病而異分別制定其疾病評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可采用已在行業(yè)內(nèi)得到公認(rèn)的西醫(yī)量表或者相關(guān)理化指標(biāo)等對(duì)疾病變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)、生活自理能力評(píng)定 Barthel指數(shù)(BI)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、西雅圖心絞痛量表、尿微量白蛋白等。

2.2 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定 證候類中藥新藥療效評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)將中藥干預(yù)前后證候的變化作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，而疾病的變化應(yīng)當(dāng)作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)[13－14]。對(duì)于證候類中藥而言更重要的是證候評(píng)價(jià)?！白C”是中醫(yī)診斷與療效評(píng)價(jià)的核心所在，撇開(kāi)“證”的改善，完全用西醫(yī)的指標(biāo)體系評(píng)價(jià)中醫(yī)的療效，既不符合中醫(yī)學(xué)的辨證論治基本理念，也不利于中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展。而且中醫(yī)證候觀察是中藥新藥研究的技術(shù)關(guān)鍵，新藥對(duì)證候的療效是決定證候類新藥是否可獲批的關(guān)鍵[15]。因此，證候類中藥新藥研究應(yīng)當(dāng)將中藥干預(yù)前后證候的變化情況，例如證候平均起效時(shí)間、平均痊愈時(shí)間等與證候相關(guān)的指標(biāo)作為主要療效性觀測(cè)指標(biāo)。

2.3 證候的評(píng)價(jià)方法 對(duì)于證候的療效評(píng)估，為了保證證候評(píng)價(jià)的客觀化，可同時(shí)采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法、量表法對(duì)證候進(jìn)行評(píng)價(jià)，并可引入PRO量表將患者自評(píng)與醫(yī)生他評(píng)相結(jié)合。

2.3.1 四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法的使用 可以根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司公布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織編撰的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》以及最新發(fā)布的單病種中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則等現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)確立主癥和次癥，按照每個(gè)癥狀權(quán)重的大小，賦予不同的分值，采用證候計(jì)分(確認(rèn)為證候計(jì)分，證候計(jì)分是癥狀分值的總和)的方法對(duì)中藥干預(yù)前后的證候變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。每次隨訪時(shí)對(duì)患者進(jìn)行計(jì)分登記，通過(guò)計(jì)分的變化，記錄證候的動(dòng)態(tài)變化。

2.3.2 量表法的使用 量表法的使用是目前較為認(rèn)可的臨床療效方法，但是因?yàn)榱勘砭幹频膹?fù)雜性，目前的證候量表多針對(duì)某一疾病下的證候要素而研制，較為局限，尚無(wú)法滿足臨床研究中復(fù)雜證候的評(píng)價(jià)。因此如果使用量表法，可參照現(xiàn)有的量表研制方法，在臨床研究前針對(duì)所研究證候及疾病先行研制量表，并經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，驗(yàn)證其靈敏度、特異度后，投入臨床研究使用。

2.3.3 自評(píng)與他評(píng)結(jié)合 證候的標(biāo)準(zhǔn)化與客觀化研究是一項(xiàng)艱巨的工作，證候評(píng)價(jià)無(wú)法做到客觀全面的問(wèn)題亦屢屢被提及。為使得證候療效評(píng)價(jià)更加客觀以及全面，療效評(píng)價(jià)研究中可同時(shí)使用醫(yī)生評(píng)價(jià)和患者自評(píng)兩種模式，以綜合考慮醫(yī)生的客觀評(píng)價(jià)與患者的主觀感受。例如PRO量表(患者報(bào)告的結(jié)局指標(biāo))即為突出患者主觀感受的量表，可以將其引入到證候類中藥新藥療效評(píng)價(jià)的體系中來(lái)，或根據(jù)其思路制定相關(guān)的量表，對(duì)證候療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如《基于中風(fēng)病患者報(bào)告的結(jié)局評(píng)價(jià)量表》[10－12]。以此來(lái)評(píng)價(jià)證候改善時(shí)患者自我感受的變化，從而對(duì)證候類中藥的臨床療效的評(píng)價(jià)做到客觀、全面。

2.4 療程的設(shè)定 中醫(yī)證候的動(dòng)態(tài)變化與臨床試驗(yàn)的要求相對(duì)穩(wěn)定之間存在矛盾。有些證候的階段性特點(diǎn)非常明顯，如外感風(fēng)寒證易迅速入里化熱，氣虛血瘀證多出現(xiàn)在中風(fēng)病發(fā)病1個(gè)月左右。因此療程合理設(shè)置十分重要?？紤]到證候的恒動(dòng)性，證候類新藥研究可采用動(dòng)態(tài)療程，可以在綜合考慮證候因素與疾病因素的基礎(chǔ)上，通過(guò)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)探索療程的上限與下限，依據(jù)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在服藥過(guò)程中達(dá)到臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)，即中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，即可停藥。但痊愈標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定仍需商榷，目前較為通用的是按照尼莫地平法，療效指數(shù)=(療前總積分－療后總積分)/療前總積分×100%，證候積分減少≥95%，停止觀察。但是證候是動(dòng)態(tài)變化的，尚需考慮在療程內(nèi)出現(xiàn)證候轉(zhuǎn)化需要停藥的問(wèn)題，因此可設(shè)定一個(gè)證候要素診斷量表形式的證候判定標(biāo)準(zhǔn)，在證候出現(xiàn)轉(zhuǎn)化不適合繼續(xù)服藥時(shí)停藥。(此處要說(shuō)明的是，在療程內(nèi)出現(xiàn)證候轉(zhuǎn)化是需要停藥的，可是并未達(dá)到療程，可以通過(guò)此證候判定標(biāo)準(zhǔn)出組，是在患者療程內(nèi)需要考慮的一個(gè)重要情況)

2.5 安全性指標(biāo)的設(shè)置 證候類中藥新藥主要療效性指標(biāo)應(yīng)當(dāng)是證候的改善，次要療效性指標(biāo)是疾病的變化，還應(yīng)當(dāng)將與疾病變化密切相關(guān)的一些指標(biāo)例如血壓、血糖、心腦血管事件等作為安全性指標(biāo)，觀察證候改善后疾病的變化。與此同時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者服用藥物后出現(xiàn)的證候變化，是否出現(xiàn)證候不良事件，例如患者服用補(bǔ)氣藥物后是否會(huì)出現(xiàn)“上火”而出現(xiàn)口舌生瘡、便秘腹脹等癥狀，患者服用瀉下藥物是否出現(xiàn)納呆、胃脘冷痛等苦寒傷胃的癥狀。因此，安全性指標(biāo)的設(shè)置應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮證候不良事件與疾病不良事件(證候不良事件是指證候在干預(yù)過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為預(yù)后相對(duì)較差的證候，或因證候轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了令患者不適的癥狀;疾病不良事件指證候改善了但疾病惡化了，出現(xiàn)了病情加重的情況)，對(duì)證候和疾病進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

3 討論

證候是動(dòng)態(tài)變化的，服藥過(guò)程中如果證候出現(xiàn)了變化或證候改善消失后出現(xiàn)其他證候，均需要客觀記錄。證候?qū)傩匝葑冝D(zhuǎn)化，并不一定提示疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈，疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈亦不一定伴隨證候?qū)傩缘南鄳?yīng)變化，證候的變化與疾病的變化之間有何關(guān)系尚需要進(jìn)行分析。

證候類中藥新藥的療效性評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)均涉及到采血檢驗(yàn)的問(wèn)題?？紤]到其評(píng)價(jià)的主要對(duì)象是證候，故而采血的時(shí)點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是證候的拐點(diǎn)，以評(píng)價(jià)證候改善時(shí)生物學(xué)指標(biāo)、安全性指標(biāo)的變化。但是，把握證候的拐點(diǎn)，首先需要完善的證候評(píng)價(jià)體系，其次需要設(shè)置密集的訪視點(diǎn)以全面掌握證候動(dòng)態(tài)變化。目前并沒(méi)有形成得到公認(rèn)的證候評(píng)價(jià)體系，且密集隨訪存在患者依從性差、干擾因素多等問(wèn)題，臨床可操作性不高。因此，如何尋找合適的采血時(shí)點(diǎn)進(jìn)而對(duì)證候類中藥進(jìn)行療效性評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)仍是一個(gè)需要探索的問(wèn)題。

中藥新藥研究應(yīng)當(dāng)以中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，立足體現(xiàn)中醫(yī)藥特色。證候類新藥的臨床研究是符合中醫(yī)特色的，能夠充分體現(xiàn)并發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)的臨床研究，要開(kāi)發(fā)證候類新藥，不僅要溯源求本、古為今用，更應(yīng)當(dāng)融會(huì)新知，創(chuàng)新發(fā)展，打破臨床新藥研究的固有模式，研究與之相符合的新的臨床研究模式以及評(píng)價(jià)模式。創(chuàng)新的道路是漫長(zhǎng)的、艱難的，但是前景是光明的，因此應(yīng)積極探索證候類新藥的研究模式，弘揚(yáng)中醫(yī)特色與中醫(yī)文化。

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