臨床兒科用藥合理性的研究進(jìn)展

天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院（300480）張朝巍

據(jù)世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)調(diào)查指出，全球的患者有1/3是死于不合理用藥，而不是疾病本身。研究表明，我國醫(yī)院的不合理用藥情況也相當(dāng)嚴(yán)重，不合理用藥占用藥者的12%～32%。我國現(xiàn)有＜14周歲的兒童約4億，每年約有3萬名兒童因不合理應(yīng)用藥物而導(dǎo)致耳毒性藥物致聾以及其他不良反應(yīng)。這表明，若臨床藥師未指導(dǎo)兒童合理用藥極易引起藥物副作用以及藥源性疾病的發(fā)生[1]。兒童處于生長發(fā)育階段，各臟器功能發(fā)育不完善，對藥物的代謝及排泄速率與成人不盡相同，更容易發(fā)生不良反應(yīng)，確保用藥的合理性是非常重要的[2]。兒童用藥必須按照規(guī)范嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，由藥師嚴(yán)格把關(guān)[3]。

1 兒童藥物體內(nèi)代謝過程特點(diǎn)

1.1 藥物的吸收 藥物的吸收速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)、機(jī)體情況和給藥途徑。新生兒胃酸濃度低，排空時(shí)間長，腸蠕動(dòng)不規(guī)律，如青霉素等抗生素在成人胃內(nèi)可被分解，但對新生兒則可很好地被吸收。新生兒肌肉量少，末梢神經(jīng)不完善，肌肉給藥則吸收不完全。經(jīng)皮膚給藥時(shí)，嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，比表面積大，藥物較成人更易透皮吸收。

1.2 藥物的分布 嬰幼兒脂肪含量較成人低[4]，脂溶性藥物不能充分與之結(jié)合，血漿中游離藥物濃度增高。嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大，水溶性藥物在細(xì)胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。嬰幼兒的血漿蛋白結(jié)合率低，游離型藥物較多，且體內(nèi)存在較多的內(nèi)源性蛋白結(jié)合物，如膽紅素等，因此與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)的藥物如苯妥英鈉、磺胺類藥物等能與膽紅素競爭結(jié)合蛋白，使游離型膽紅素濃度升高，出現(xiàn)高膽紅素血癥，甚至核黃疸。此外，新生兒的血-腦屏障不完善，多種藥物均能通過，可以使之毒性增高。

1.3 藥物的代謝 肝是人體主要的藥物代謝器官。肝藥酶系統(tǒng)活性直到出生后8周，才達(dá)正常成人水平。新生兒在出生后8周內(nèi)，對于靠微粒體代謝酶系統(tǒng)滅活的藥物敏感。新生兒還原硝基和偶氮的能力以及進(jìn)行葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的能力很低，對依靠這些結(jié)合反應(yīng)滅活的藥物也特別敏感[5]。另外，新生兒若大量給氯霉素有可能引起中毒反應(yīng)，導(dǎo)致灰嬰綜合征。

1.4 藥物的排泄 藥物的主要排泄器官是腎，而腎功能隨年齡增加而變化。兒童，尤其是新生兒腎血流量低，只有成人的20%～40%，出生后2年大致接近成人值；又如腎小球?yàn)V過率按體表面積計(jì)算，在4個(gè)月時(shí)只有成人的25%～50%，2歲時(shí)接近成人值；而腎小管最大排泄量在出生后1個(gè)月內(nèi)很低，在1～5歲接近成人值。此外，腎小管分泌酸能力低，尿液pH值高，影響堿性藥物排泄。因此，可能導(dǎo)致腎排泄藥物（如地高辛、慶大霉素）消除減慢，易致蓄積中毒。所以，在給藥時(shí)應(yīng)注意新生兒的月齡、藥物劑量以及給藥間隔[6]。

2 兒科臨床用藥存在的問題

2.1 藥物劑量問題 兒科臨床醫(yī)師在選擇用藥劑量時(shí)，僅依據(jù)自身臨床診斷經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，此為引起用藥不良反應(yīng)的一個(gè)主要原因。小兒的胃酸濃度通常較低，加上胃部排空的時(shí)間比較長，使腸蠕動(dòng)缺乏一定的規(guī)律，因此在藥物吸收方面較為容易。若臨床醫(yī)師未注意到小兒的實(shí)際情況調(diào)整藥物劑量，易引起泌尿系統(tǒng)受損的情況。

2.2 用藥不規(guī)范 兒童相比成人，生理上尚未完全發(fā)育。因此，對于藥物的敏感性較高，相應(yīng)的對于服用藥物的順從性也較差，常有用藥不穩(wěn)定的情況，而臨床治療中，多種藥物共同使用的情況較為多見，普遍存在濫用藥物的情況。如抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素、維生素、微量元素等藥物的濫用。此類情況不僅會(huì)導(dǎo)致藥物的治療效果降低，還會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生概率。此外，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物均是通過肝腎進(jìn)行排泄，濫用藥物常會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腎功能或是肝功能不全的現(xiàn)象。

2.3 聯(lián)合用藥不當(dāng) 聯(lián)合用藥率高達(dá)58.0%，說明兒科處方中聯(lián)合用藥現(xiàn)象比較普遍。聯(lián)合用藥后會(huì)因藥物藥理或理化性質(zhì)產(chǎn)生相互作用，從而引發(fā)不良反應(yīng)。經(jīng)抽查處方中發(fā)現(xiàn)，有超過60%的抗感染處方為抗菌藥物與抗病毒藥，或抗菌藥物與中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用，反映出預(yù)防性用藥過于泛濫的趨勢。對于沒有聯(lián)用指征的患兒，是沒有必要聯(lián)合用藥的。聯(lián)用藥物越多，產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性越大。因此，應(yīng)充分認(rèn)識聯(lián)合用藥會(huì)增加不良反應(yīng)，在確保臨床疾病治療效果的情況下，應(yīng)盡可能減少聯(lián)合用藥的品種及數(shù)量，最大限度地降低聯(lián)合用藥帶來的危害。對于大多數(shù)患兒，應(yīng)根據(jù)血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果及其他檢驗(yàn)手段，明確患兒是否為細(xì)菌感染，明確用藥指征，再有針對性地使用藥物進(jìn)行治療，才能盡快治愈疾病，并最大限度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 用法不合理 用藥途徑存在很大的問題[7]，關(guān)于用藥的途徑方面，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)做出了明確的規(guī)定，在治病的過程當(dāng)中，盡可能使用口服的形式進(jìn)行治療，不要使用靜脈注射的形式。在我國靜脈輸液依然非常普遍。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，兒科的靜脈輸液多為抗生素，并占整個(gè)門診輸液比例的95%。由于醫(yī)師和家長在用藥方面的認(rèn)識誤區(qū)，導(dǎo)致了將靜脈注射作為治療的首選。很多家長甚至認(rèn)為，“吊針”能快速治好孩子的病，他們往往還會(huì)主動(dòng)要求“吊針”。醫(yī)生要從患者的身體功能上考慮，也要從抗生素對病原的作用方面進(jìn)行考慮[8]。

2.5 用量不合理 相當(dāng)一部分藥品說明書中無小兒用藥劑量。有些醫(yī)生根據(jù)成人用量大概折合為小兒用藥劑量，或根據(jù)某些藥品廣告、臨床資料給藥，容易造成給藥過量或不足。某些臨床醫(yī)生則習(xí)慣性應(yīng)用較大劑量的抗菌藥物治療，經(jīng)常超說明書使用。

2.6 配伍不合理 在使用抗生素、鹽酸溴己新葡萄糖注射液等與熱毒寧等中藥注射劑聯(lián)用時(shí)，如不對輸液管道進(jìn)行沖洗處理，會(huì)在接瓶中的輸液管內(nèi)出現(xiàn)液體混濁現(xiàn)象。為此，要求醫(yī)生在兩組輸液的中間使用50ml的0.9%氯化鈉注射液對輸液管道進(jìn)行沖洗，以保證患兒用藥安全。

3 兒科合理用藥管理措施

3.1 藥物選擇。在選擇藥物時(shí)，若僅使用一種藥物即可達(dá)到治療的目的，則不采取聯(lián)用其他藥物的做法，尤其是抗生素方面，需準(zhǔn)確掌握患兒的適應(yīng)癥，若患兒受染情況處于可控制狀態(tài)，可通過培養(yǎng)細(xì)菌后，對治療方案進(jìn)行調(diào)整，在治療時(shí)盡可能使用毒性較低與窄譜的藥物[9]。

3.2 劑型選擇。原則上，可通過口服給藥進(jìn)行治療，盡量避免采用注射治療[10]。應(yīng)積極研制口感較好的藥物，以降低患兒對藥物的排斥性。盡量給予患兒半衰期較長的藥物，從而通過縮短用藥時(shí)間以及用藥頻率，增強(qiáng)患兒對口服藥物的依從性。

3.3 劑量選擇。進(jìn)行用藥治療前，尤其是抗生素，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查，如血常規(guī)、肝功能、腎功能等方面，從而掌握患兒的機(jī)體情況，確保用藥方面的合理性。如檢查出患兒有肝、腎方面的疾病，則盡可能不用需要通過肝腎進(jìn)行排泄的藥物或是減少劑量。

抗生素可分為3類[11]：①時(shí)間依賴類②濃度依賴類；③時(shí)間依賴+濃度依賴類；對于兒科用藥而言，此種分類方法對改變用藥的間隔時(shí)間、療效、毒性等起到了直接影響，成為臨床上無法忽視的問題。對于抗生素的使用，建議醫(yī)師要熟悉各種類型的抗生素，并靈活運(yùn)用。根據(jù)藥物的特點(diǎn)結(jié)合小孩身體功能進(jìn)行合理地配藥，減少藥物對兒童身體的傷害。人們在盲目地使用藥物時(shí)，往往會(huì)帶來過敏、二重感染和引起毒副作用的傷害。因此，醫(yī)院的相關(guān)人員一定要完善抗生素的用藥規(guī)范，提出合理的用藥方法，加強(qiáng)人們對抗生素的認(rèn)識，減少藥物對兒童的影響。兒科臨床醫(yī)師要加強(qiáng)對抗生素的臨床效果觀察，合理使用抗生素。由于兒科用藥選擇在臨床上有許多局限性，應(yīng)積極開發(fā)研究兒童適用藥物，特別是適合不同年齡的兒童藥物新制劑和新劑型[12]。我國兒科藥學(xué)雖然有了長足發(fā)展，但存在的問題也很嚴(yán)重。今后如何培養(yǎng)高素質(zhì)的兒科藥學(xué)專業(yè)人才、制定我國兒童用藥的相關(guān)政策法規(guī)、建立我國兒童用藥再評價(jià)系統(tǒng)、建立兒童新藥臨床研究體系、特別是加強(qiáng)兒科用藥研究及兒科藥物制劑的開發(fā)等問題，都是擺在我們面前迫切需要解決的問題，不過我們相信，通過對這些問題的思考、實(shí)踐和不斷解決，一定會(huì)把我國兒科藥學(xué)提高到一個(gè)新高度，一定會(huì)為兒童提供更多安全有效的藥物。

總之，藥劑科及兒科能聯(lián)合制定本院兒科抗菌藥物使用規(guī)范，明確用藥指征，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)有針對性地選擇藥物，對避免抗菌藥物的濫用，降低不良反應(yīng)是非常必要的。