宮頸腺癌及腺鱗癌預(yù)后分子標(biāo)記物的研究進(jìn)展

程曉曉綜述 李隆玉審校

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的三大惡性腫瘤之一[1]。近年研究普遍表明，隨著宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查的問世，全球?qū)m頸鱗癌的發(fā)病率正在逐年下降，但是宮頸腺癌卻呈攀升趨勢[2-4]，宮頸腺癌、腺鱗癌55歲以下人群的發(fā)病率由8.9%(1985-1988年)上升至20.9%(1997-2000年)，宮頸腺癌發(fā)病率在1970-1996年之間增加了40% 。局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是宮頸癌術(shù)后或同步放化療后的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。有報(bào)道稱，生物學(xué)行為的差異導(dǎo)致宮頸腺癌及腺鱗癌總生存率均低于宮頸鱗癌[5,7]。我國國內(nèi)有學(xué)者研究指出宮頸腺癌5年生存率為59%，而宮頸鱗癌的5年生存率為70%[8]。目前宮頸腺癌、腺鱗癌的治療仍然存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為，同步放化療后應(yīng)補(bǔ)充鞏固化療。Vim、CK20、CD44v6均為鑒別診斷腺癌、腺鱗癌的常用免疫組化指標(biāo)，但該三項(xiàng)指標(biāo)與宮頸腺癌、腺鱗癌預(yù)后及微轉(zhuǎn)移的相關(guān)性卻極少見有文獻(xiàn)報(bào)道，若能以此判斷該類疾病的侵襲性及預(yù)后等情況，則能依此來為患者制定更為個體化的治療方案，從而避免患者進(jìn)行過度治療或者治療不足。

1 波形蛋白

波形蛋白(Vimentin，Vim)是一種在間質(zhì)細(xì)胞中特殊表達(dá)的中間絲蛋白，在正常上皮細(xì)胞中通常無表達(dá)。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是胚胎發(fā)育期的一個關(guān)鍵進(jìn)程，指上皮細(xì)胞失去極性，并轉(zhuǎn)化成間質(zhì)表型的一個過程，在這個過程中細(xì)胞獲得遷徙能力[9]。越來越多的研究表明，EMT是癌癥惡性程度及進(jìn)展的重要因素，主要表現(xiàn)在EMT期間細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)之間的相互作用以及細(xì)胞運(yùn)動力及侵襲力的改變[10]。而上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間分子水平上的差異表現(xiàn)在EMT上的Vim的表達(dá)[9]。而Vim是一種在間質(zhì)細(xì)胞中特殊表達(dá)的中間絲蛋白，該分子標(biāo)志物的表達(dá)對于上皮細(xì)胞癌惡性程度、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特點(diǎn)有重要意義[11-13]。從分子水平上進(jìn)行的研究顯示，EMT的觸發(fā)因素是核因子κB通路、Wnts信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子β1途徑、整合素家族成員和激活的受體酪氨酸激酶，這些信號通路主要目標(biāo)在于使Vim在腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時候出現(xiàn)表達(dá)增加[14]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝癌中Vim高表達(dá)則提示預(yù)后不良[15]，另有研究發(fā)現(xiàn)，Vim在發(fā)生轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞中高表達(dá)預(yù)示著腫瘤有侵襲性或復(fù)發(fā)傾向[16]；此外，一項(xiàng)最新的研究觀察肺小細(xì)胞肺癌的預(yù)后分子標(biāo)記物，在術(shù)后的非小細(xì)胞肺癌患者中，Vim高表達(dá)可作為獨(dú)立的預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[17]。研究結(jié)果顯示，該指標(biāo)有助于多種惡性腫瘤微轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷，但其在宮頸腺癌、腺鱗癌中的研究卻鮮見報(bào)道。

2 細(xì)胞角蛋白20

細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin，CKs)是上皮類細(xì)胞骨架中間纖維蛋白絲，其組成因不同的上皮而不同[18]。細(xì)胞角蛋白具有20多種異構(gòu)體，其表達(dá)方式反映了上皮細(xì)胞的不同分化途徑。CK20出現(xiàn)于單層上皮及其起源的腫瘤細(xì)胞中，幾乎可在所有的上皮細(xì)胞、上皮類腫瘤及部分非上皮類腫瘤中檢出，而在間葉組織中缺乏表達(dá)，如血液、骨髓、淋巴結(jié)等等。有文獻(xiàn)報(bào)道，在癌變的細(xì)胞的惡性增生中，角蛋白通過一系列改組重建來適應(yīng)其形態(tài)功能的變化，癌變細(xì)胞角蛋白極性喪失、排列紊亂，分布彌散，CK20表達(dá)增加說明中間纖維絲合成活躍，腫瘤細(xì)胞運(yùn)動性強(qiáng)、侵襲力及轉(zhuǎn)移率強(qiáng)，已發(fā)生轉(zhuǎn)移[19]。CK20的異常表達(dá)，在泌尿系統(tǒng)癌癥方面，預(yù)示著特異性的腫瘤生存率更低，并且復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均更高，而 CK20正常表達(dá)的患者無病生存率更高。結(jié)直腸上皮腺癌中CK20在組織分化級別低的病例中陽性率更高[20]。高穎等對宮頸癌的研究結(jié)果顯示CK20 mRNA與惡性腫瘤的侵襲性、臨床分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有正相關(guān)性[19]，陳雅卿等認(rèn)為外周血中CK20 mRNA可以作為早期宮頸癌微轉(zhuǎn)移的生物學(xué)指標(biāo)，但關(guān)于預(yù)后的意義有待進(jìn)一步研究[21]?？梢?，CK20分子與惡性腫瘤的生存率、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均有相關(guān)性，但CK20分子在宮頸腺癌、腺鱗癌中的相關(guān)性研究卻極少，其是否能指導(dǎo)此類預(yù)后較差腫瘤的預(yù)后判斷有待進(jìn)一步深入探討。

3 細(xì)胞粘附分子44變異型6

1999年Goodison等研究發(fā)現(xiàn)CD44屬于粘附分子家族，是單基因編碼分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，包含20個外顯子，位于染色體短臂上11(11 p3)，能與透明質(zhì)酸等多種配體分子結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的粘附，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。CD44v6是最早發(fā)現(xiàn)的含有變異型外顯子v6編碼序列的CD44分子，已有研究結(jié)果表明，CD44v6基因是腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因，可賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力[22]。CD44v6通過介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的粘附和遷徙在癌癥的轉(zhuǎn)移中起到重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道， CD44v6的表達(dá)在卵巢癌[23]、食管癌[24]預(yù)后中可作為獨(dú)立預(yù)測因素，高表達(dá)和疾病的惡性程度、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)成正相關(guān)性；甲狀腺癌[25]中可用于鑒別甲狀腺癌的良惡性，對于與復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性有待進(jìn)一步的研究；在子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中的表達(dá)，與患者的預(yù)后沒有直接的相關(guān)性[26]；乳腺癌患者中該粘附分子的表達(dá)與腫瘤的大小、復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期以及5年生存率有相關(guān)性，多因素分析提示其并不能成為乳腺癌患者預(yù)后判斷的獨(dú)立因素[27]；宮頸鱗癌病例的研究提示，CD44v6和腫瘤的組織分化成正相關(guān)性，和腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)可能無相關(guān)性[28]。CD44v6在其他腫瘤中的研究顯示，與惡性腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后均有相關(guān)性，而在宮頸鱗癌中的研究中其相關(guān)性的報(bào)道僅限于組織分化。

4 HPV

目前國內(nèi)外關(guān)于人乳頭瘤病毒(human papillomvirus，HPV)的研究較多，有大量的文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于HPV與宮頸癌前期病變及宮頸癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，均認(rèn)為是宮頸癌發(fā)病的重要因素[29-33]。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為至少有12種HPV病毒基因亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59)與宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有極高的相關(guān)性，可以定義為致癌物質(zhì)[34-36]。最近的一項(xiàng)mata分析也顯示，27310例鱗狀細(xì)胞癌和組織學(xué)類型不明宮頸癌以及3525例宮頸腺癌及腺鱗癌的HPV感染率分別為90.9%和82%[37]，Tornesello等報(bào)道，宮頸腺癌HPV感染率為71.3%，腺鱗癌HPV感染率最高，為100%[33]。在廣州及江西宮頸癌高發(fā)地區(qū)的宮頸癌患者13種高危型別的HPV感染率為89%[32]。李隆玉等研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌前期病變的患者術(shù)后HPV陰性無復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)，HPV對于宮頸癌前期病變及宮頸癌患者有較好的陰性預(yù)測值[38]。目前關(guān)于HPV與宮頸腺癌及腺鱗癌的臨床病理以及與預(yù)后的相關(guān)性仍然不夠明確。

宮頸腺癌、腺鱗癌的預(yù)后較宮頸鱗癌差，治療失敗的原因與宮頸腺癌、腺鱗癌的臨床病理因素有相關(guān)性，該類腫瘤更具有侵襲性，復(fù)發(fā)、微轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率更大，如能在疾病較早期通過分子標(biāo)記物判斷患者是否存在微轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，并以此為患者制定更為個體化的治療方案，可以提高患者生存率、改善生活質(zhì)量。宮頸腺癌及腺鱗癌的微轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價值有待大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。

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