從強(qiáng)化他汀到大劑量血脂康的臨床研究進(jìn)展

段俊超 李 嵐

新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830000

隨著社會(huì)的發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASVCD）的發(fā)病率不斷上升，據(jù)推算我國現(xiàn)有超過2.9億的現(xiàn)患病例數(shù)[1]。血脂異常是導(dǎo)致ASVCD最重要的危險(xiǎn)因素，研究表明低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）每降低1.0 mmol/L，心血管事件發(fā)生率可降低約20%，全因病死率降低約10%[2]。他汀類藥物是調(diào)節(jié)血脂的一線用藥，強(qiáng)化他汀治療也不斷得到應(yīng)用[3]，但在真實(shí)世界研究中，他汀類藥物的應(yīng)用又受到了一定的限制。

血脂康是由中藥紅曲發(fā)酵而來的天然降脂藥物，在臨床中已為眾多指南與共識(shí)所肯定，但多為常規(guī)保守劑量（1.2 g/d），大劑量血脂康（2.4 g/d）的應(yīng)用尚不廣泛[4]。大劑量血脂康的有效性與安全性有待探究，本文通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)他汀類藥物強(qiáng)化降脂的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，通過知網(wǎng)、萬方、維普以及Pubmed等搜索引擎，對(duì)大劑量血脂康的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行整理，綜述如下。

1 強(qiáng)化他汀的臨床研究

自1994年斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究（4S）表明：他汀類藥物在降低LDL-C、預(yù)防心血管疾病的重要作用后，他汀類藥物的臨床應(yīng)用越來越廣泛，現(xiàn)已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防心血管疾病的基石類藥物[5]。但越來越多的研究[6]發(fā)現(xiàn)，在臨床中使用常規(guī)劑量的他汀類藥治療心腦血管疾病的作用有限，效果不甚理想；在一定范圍內(nèi)，加大他汀類藥物用量可增強(qiáng)治療效果，最大程度使患者獲益。

強(qiáng)化他汀治療為大劑量和（或）大幅度降低LDL-C的治療[7]，分為急性期他汀用量的強(qiáng)化以及長期為了達(dá)到治療目標(biāo)的強(qiáng)化。急性期強(qiáng)化治療[8]，目的是保護(hù)心肌、降低心肌梗死以及主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率，倡導(dǎo)使用產(chǎn)品說明書上提及的他汀最大耐受量；長期強(qiáng)化治療[9]，目的是降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善患者預(yù)后，倡導(dǎo)LDL-C水平達(dá)到低于70 mg/dl（1.8 mmol/L）或降幅＞50%的水平。

大量研究已經(jīng)證實(shí)強(qiáng)化他汀在ASVCD中的重要作用。葆至能療效國際試驗(yàn)研究（PROVE-IT）[10]顯示，阿托伐他汀80.0 mg相較普伐他汀40.0 mg，可使主要心血管事件顯著減少。強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少心血管事件研究[11]表明，大劑量阿托伐他?。?0.0 mg或40.0 mg）的應(yīng)用與常規(guī)劑量的辛伐他?。?0.0 mg或40.0 mg組）相比，LDL-C降幅相差可達(dá)16.4%。血脂新的靶點(diǎn)治療研究[12]也發(fā)現(xiàn)，相較于阿托伐他汀10.0 mg，阿托伐他汀80.0 mg可使MACE的發(fā)生率進(jìn)一步降低，兩組最終研究結(jié)束時(shí)LDL-C降幅相差24.5%。

2014年我國強(qiáng)化他汀治療的專家共識(shí)也指出[7]：強(qiáng)化他汀治療適用于所有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）血脂指南[13]推薦所有ACS患者應(yīng)早期啟動(dòng)高劑量他汀治療。2018年美國心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）發(fā)布的血液膽固醇管理指南[14]與2019年ESC發(fā)布的血脂異常管理指南[15]二者再次明確ACS患者大幅降低LDL-C的益處。

2 他汀類藥物及臨床常用降脂藥的局限性

雖然已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀治療對(duì)患者的總體安全性良好，但在真實(shí)世界的研究中，他汀對(duì)不同個(gè)體肝、腎、肌肉等諸多方面的副作用必須要考慮[16]。根據(jù)中國與歐洲合作的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（HPS2-THRIVE）[17]結(jié)果顯示：強(qiáng)化他汀類藥物對(duì)于我國ASCVD患者的安全性和耐受性較差，發(fā)生肌肉毒性、肝毒性等風(fēng)險(xiǎn)較歐美國家高。這些因素均使他汀類藥物的普遍接受度和長期依從性降低，但是中斷他汀類藥物治療又會(huì)導(dǎo)致MACE增加，這時(shí)是否應(yīng)該考慮換用另一種藥物治療呢？

臨床常用的膽固醇吸收抑制劑—依折麥布[18]，通過選擇性的抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，主要與他汀類藥物聯(lián)合互補(bǔ)協(xié)同增效，單用療效較差。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9基因抑制劑是新興降脂藥[19]，可阻斷LDL-C受體的再循環(huán)，大幅度降低各種高膽固醇血癥患者的LDL-C水平，但長期安全性、成本效益等因素仍待解決。

研究顯示[20]，對(duì)于他汀類藥物不耐受或服用他汀類藥物后引起肝酶、肌酶升高的患者改用血脂康治療后，不僅可有效降低LDL-C，且不良反應(yīng)少，耐受性良好。2017年修訂版血脂康（膠囊）臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)[21]一致認(rèn)為：對(duì)于那些對(duì)他汀類藥物不耐受、血脂異常以及肝酶和肌酶升高的患者，他汀類藥物可被血脂康代替。

3 大劑量血脂康的臨床研究

3.1 血脂康的起源

血脂康是由特制紅曲精制而成的天然降脂藥，我國有關(guān)紅曲的藥用記載至少已有1000多年的歷史。1979年，日本遠(yuǎn)藤章教授從紅曲霉中分離得到出一種命名為莫納可林（monascus）的活性物質(zhì)（即后來的洛伐他?。姸嗟膶W(xué)者便加強(qiáng)了對(duì)紅曲的研究。1991年，北京大學(xué)張茂良教授等利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)培育出一種能穩(wěn)定產(chǎn)生他汀類物質(zhì)的特制紅曲，這就是血脂康的誕生。

3.2 血脂康的發(fā)展

血脂康主要成分為洛伐他汀等13種天然莫納可林（monaco-iln），同時(shí)還含有8%的不飽和脂肪酸、甾醇和少量黃酮類等物質(zhì)[22]。它不僅保留了傳統(tǒng)中藥純天然的本質(zhì)，毒副作用小，而且主要有效成分明確，作用機(jī)制清楚，臨床應(yīng)用已越來越成熟[23]。

2005年中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究（CCSPS）[24]發(fā)現(xiàn)：血脂康不僅能改善血脂水平，更能減少冠心病的復(fù)發(fā)率以及患者總死亡率。2018《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[25]已經(jīng)將血脂康1.2 g/d歸類為中等強(qiáng)度的降脂藥物，每日劑量可降低LDL-C 25%～50%。

隨著研究的不斷深入，血脂康的作用已不再局限于單一的降脂作用，在抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善ACS患者介入治療預(yù)后、治療糖尿病腎病、降低血壓、治療脂肪肝以及改善心功能等方面的作用不斷被發(fā)掘出來[26]。與此同時(shí)，大劑量血脂康的應(yīng)用也逐步進(jìn)入臨床。

3.3 大劑量血脂康的臨床應(yīng)用

隨著強(qiáng)化降脂的需求量亦隨之增加，常規(guī)劑量的血脂康已不能滿足患者的臨床需求，大劑量血脂康（2.4 g/d）的臨床應(yīng)用尚不普遍，大劑量血脂康的有效性與安全性有待探究，筆者查閱國內(nèi)外有關(guān)大劑量血脂康的RCT試驗(yàn)共15篇[27-41]，進(jìn)行了分析總結(jié)，結(jié)果如下。

3.3.1 對(duì)血脂的影響 共12項(xiàng)研究[27-38]提到了大劑量血脂康（2.4 g/d）對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用：其中據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道8項(xiàng)研究[27，29-30，32-33，35，37-38]發(fā)現(xiàn)：大劑量血脂康（2.4 g/d）降低LDL-C較普通劑量（1.2 g/d）更強(qiáng)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大劑量血脂康治療高血脂癥、預(yù)防心臟性事件較用其他劑量更適合，值得推廣應(yīng)用；而有4項(xiàng)研究[28，31，34，36]發(fā)現(xiàn)不同劑量血脂康（1.2 g/d、2.4 g/d）對(duì)血脂的影響，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但組間炎癥因子差異明顯，劑量越大，抗炎效果越好，這提示血脂康可能通過抗炎作用預(yù)防心血管事件的發(fā)生，這與胡敏等[40]陳建輝的研究相似。

3.3.2 對(duì)炎癥因子的影響 共7項(xiàng)研究[31-32，34-35，37-39]提到了大劑量血脂康（2.4 g/d）對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)作用：其中據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的6項(xiàng)研究[31-32，34-35，38，39]發(fā)現(xiàn)：各組治療前后炎癥因子下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與劑量相關(guān)，大劑量血脂康降低最為明顯；但吳清柳等[37]研究發(fā)現(xiàn)：各組治療前后炎癥因子下降有顯著性差異，但是組間抗炎作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與其研究對(duì)象全為老年人，患者病情復(fù)雜、病程較長、代謝緩慢、肝腎功能受損等特點(diǎn)情況相關(guān)。

3.3.3 其他方面 劉尊齊等[32]提到了：大劑量血脂康（2.4 g/d）比常規(guī)劑量對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的提升更多。李世華等[41]研究發(fā)現(xiàn)：口服大劑量血脂康膠囊（2.4 g/d）對(duì)非酒精性脂肪肝患者血清血脂指標(biāo)、超聲檢查相關(guān)指標(biāo)較治療前均有明顯變化，治療期間無明顯不良反應(yīng)，值得推廣。

3.3.4 安全性 11項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究[27-31，33-36，38，41]均表明血脂康不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)肌溶解、肝腎功能損傷等嚴(yán)重副作用，雖然大劑量用藥不良反應(yīng)會(huì)增多，但各組之間不良反應(yīng)的發(fā)生率及肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余4項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)。

3.3.5 總結(jié)分析 血脂康可降低心血管病的發(fā)病率和死亡率，這種心血管保護(hù)作用與對(duì)血脂、炎癥因子等的調(diào)節(jié)相關(guān)；血脂康對(duì)心血管起保護(hù)作用的強(qiáng)度呈劑量依賴性，一定范圍內(nèi)增大血脂康劑量可進(jìn)一步預(yù)防心血管事件；大劑量血脂康的臨床應(yīng)用安全性良好，不良反應(yīng)輕微。但不可否認(rèn)，由于有關(guān)大劑量血脂康的臨床應(yīng)用尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，要想得到進(jìn)一步的肯定與推廣，須進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

血脂早期達(dá)標(biāo)可延緩心血管疾病進(jìn)程，降低患者全因死亡率。在真實(shí)世界中，當(dāng)他汀類藥物應(yīng)用受到限制，為了保護(hù)心肌，降低心肌梗死和MACE的發(fā)生率，對(duì)于一些特殊的患者，血脂康應(yīng)積極提倡。