單樣本率精確概率檢驗的樣本量估計方法及在Stata中的實現(xiàn)*

復旦大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計與社會醫(yī)學教研室，公共安全教育部重點實驗室(200032) 肖林海 趙耐青

在實際的臨床試驗中，有時由于諸多因素的限制，并不總能進行隨機對照的臨床試驗，特別是在某些醫(yī)療器械臨床試驗中，往往由于倫理學或臨床操作可行性的問題，很難進行隨機對照的臨床試驗。因此，一些非隨機對照的設計方法應運而生，目標值法(objective performance criteria, OPC)設計就是其中之一，該法通常為單臂臨床試驗(single-arm clinical trial)，故又叫單組目標值法[1]。

目標值法的臨床試驗是將被試產品的主要評價指標的雙側95%置信區(qū)間的上/下限與預先設定的目標值進行比較的單組試驗，通常其主要評價指標為定性指標或定量指標，而定量指標的研究問題本質是單樣本定量資料與總體的比較，可采用單樣本t檢驗完成，該問題已得到較好的解決[2]。

針對定性指標，本文以結局為二分類變量時以率作為終點評價指標的單組臨床試驗為研究背景，就目標值法的樣本含量估計和統(tǒng)計分析方面存在的問題進行討論。

二分類變量以率作為終點評價指標的單組臨床試驗，其統(tǒng)計學本質實際是樣本率與總體率比較的問題。經典的估計樣本量的方法是采用漸進正態(tài)法，可利用以下公式[2]：

其中：Z1-α、Z1-β為標準正態(tài)分布的分位數(shù)。

P1：被試產品預期的主要評價指標值(如：有效率、成功率、事件發(fā)生率等)

P0：目標值

α：犯第I類錯誤的概率；

β：犯第II類錯誤的概率

但用該方法進行樣本含量的估計時，要求結局事件發(fā)生率P1不太接近于1或0。且樣本量n足夠大時，特別是當nP1和n(1-P1)都大于5時，才可以采用漸進正態(tài)估計的方法進行統(tǒng)計分析。

上述樣本量計算公式，雖然計算簡便，但不夠準確，尤其是在實際臨床試驗中，結局事件發(fā)生率靠近極端的情況，此時估計樣本含量出現(xiàn)的偏差相對更大。

對于定性指標的單組目標值試驗，除漸進正態(tài)法外，也可采用精確概率法作為樣本量與統(tǒng)計分析的方法。以下重點闡述精確概率法進行單組目標值法的樣本量估計原理，并通過Stata編程進行實現(xiàn)。

單樣本率精確概率法估計樣本量的方法學介紹

1.精確概率法假設檢驗的基本思想：

精確概率法的基本思想與其他假設檢驗的基本思想是類似的，其本質是把樣本點或檢驗統(tǒng)計量的各種可能取值的范圍分為拒絕域和不拒絕域，并且在H0為真的情況下，樣本點或檢驗統(tǒng)計量出現(xiàn)在拒絕域的概率≤α。因此，當樣本點或檢驗統(tǒng)計量落在拒絕域范圍時，則拒絕H0，反之，則不拒絕H0。

以下以單側檢驗為例，具體闡述如下：

右單側檢驗：H0:π=π0vsH1:π>π0

左單側檢驗：H0:π=π0vsH1:π<π0

其中，π0為目標值，π為樣本所代表的總體的反應率，定義顯著性水平為α。

如果樣本點x屬于拒絕域，根據假設檢驗的小概率事件原理，則所有小于Px時對應的事件A出現(xiàn)的次數(shù)i，更應歸入拒絕域內，并且拒絕域范圍內所有取值點的累計概率應≤α。對于單側檢驗，只需要根據H1的方向，計算樣本點及H1方向的所有累計概率。因此，

2.把握度的計算

記樣本所在總體的實際發(fā)生率為πT。

3.單側檢驗的樣本量估計方法

右單側檢驗的樣本量估計：

給定α和β，給定H0:π=π0和給定樣本所在總體的發(fā)生率πT

(1)由于單樣本檢驗的樣本量一般都是大于5，所以初始樣本量為5，用計算機軟件，對每固定一個樣本量n，

(2)選擇滿足xk使PR-value(xk)≤α且滿足|PR-value(xk)-α|≤|PR-value(x)-α|，如果找不到xk，則n增加1，重復上述過程，直到找到xk使PR-value(xk)≤α且滿足|PR-value(xk)-α|≤|PR-value(x)-α|

(4)如果power<1-β，則n增加1,重復第(2)步，第(3)步，直至滿足power≥1-β，終止，這個n就是所要估計的樣本量。

左單側檢驗的樣本量估計：

給定α和β，給定H0:π=π0和給定樣本所在總體的發(fā)生率πT

(1)由于單樣本檢驗的樣本量一般都是大于5，所以初始樣本量為5，用計算機軟件，對每固定一個樣本量n，

(2)選擇滿足xk使PL-value(xk)≤α且滿足|PL-value(xk)-α|≤|PL-value(x)-α|，如果找不到xk，則n增加1，重復上述過程，直到找到xk使PL-value(xk)≤α且滿足|PL-value(xk)-α|≤|PL-value(x)-α|

(4)如果power<1-β，則n增加1,重復第(2)步，第(3)步，直至滿足power≥1-β，終止，這個n就是所要估計的樣本量。

用Stata編寫ado文件，實現(xiàn)精確概率法估計單樣本率檢驗的樣本量估計

Stata是一個小型的統(tǒng)計軟件，統(tǒng)計功能非常全面，運算速度非?？靃3]。ado文件是用Stata自己的語言編寫的高級統(tǒng)計模塊。本文編寫的ado程序文件是按前文所述的算法用Stata實現(xiàn)精確概率法估計單樣本率檢驗的樣本量估計。

1、程序名為sampleexact。

該程序有4個參數(shù)，第一個參數(shù)是alpha：第I類錯誤，第二個參數(shù)是 beta：第II類錯誤，第三個參數(shù)是P0：目標總體率，第四個參數(shù)是P1：樣本所代表的總體的發(fā)生率。

下面是編寫的程序：

clear

capture program drop sampleexact

program define sampleexact/*定義程序名為sampleexact*/

version 11

args alpha beta p0p1/*要求輸入的四個參數(shù)*/

quietly {

if ‘p1’>‘p0’{/*右單側*/

local i=5/*設置初始樣本量為5*/

while ‘i’<=200000{

local k=int(‘i’*‘p0’+0.5)/*設置觀察到的事件發(fā)生數(shù)k*/

while ‘k’<=‘i’{

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p0’/*bitesti命令*/

if r(p_u)<=‘alpha’ {/*右單側的概率小于alpha */

local kkk=‘k’

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p1’

if r(p_u)>(1-‘beta’ ){ /*要求把握度大于1-beta */

scalar nn=‘i’/*此時的i即為算得的樣本量nn */

local i=1000000000

}

local k=‘i’+1

}

else {

local k=‘k’+1

}

}

local i=‘i’+1

}

}

else {/*左單側*/

local i=5

while ‘i’<=20000{

local kk=int(‘i’*‘p0’+0.5)

local k=‘kk’

while ‘k’>=0{

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p0’

if r(p_l)<=‘alpha’ {

local kkk=‘k’

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p1’

if r(p_l)>(1-‘beta’) {/*要求把握度大于1-beta */

scalar nn=‘i’

local i=10000000

}

local k=-1

}

else {

local k=‘k’-1

}

}

local i=‘i’+1

}

}

}

local nnn=nn

if ‘p0’<‘p1’{

di "右單側檢驗的樣本量估計"

}

else {

di "左單側檢驗的樣本量估計"

}

di "sample size=" nn /*輸出樣本量的計算結果，為nn*/

bitesti ‘nnn’ ‘kkk’ ‘p0’

bitesti ‘nnn’ ‘kkk’ ‘p1’

if ‘p0’<‘p1’{

di "右單側檢驗的power=" r(p_u) /*輸出檢驗的把握度*/

}

else {

di "左單側檢驗的power=" r(p_l) /*輸出檢驗的把握度*/

}

end

2. ado程序文件使用方法

將該ado程序文件復制到Stata安裝目錄下的adoase，然后在Stata操作界面上輸入連接命令net set ado Stata 安裝目錄(首次使用時需要輸入)。如安裝在C盤，則輸入命令: net set ado c:stataadoase 即可。最后，在命令窗口輸入欲實現(xiàn)的統(tǒng)計分析命令即可。

模擬研究

以事件發(fā)生率很低為例，假定單側檢驗的α=0.05，Power=0.80，p0=0.05，預期事件發(fā)生率為0.001。

用精確概率法算得的樣本量為59，正態(tài)近似法算得的樣本量為62。分別進行精確概率法的假設檢驗和正態(tài)近似法的假設檢驗，利用SAS9.3軟件模擬10000次，所得結果見表1。

表1 模擬結果

由上述結果可看出，在事件發(fā)生率很低，本例為0.001時，用正態(tài)近似法算得樣本量為62，但不滿足nP1大于5的條件。在此情況下，仍用正態(tài)近似法與精確法算得的樣本量進行假設檢驗，由結果看出，精確法檢驗的一類錯誤要遠小于近似法，其把握度也更高，且在真實的率差別減小時，兩者的把握度差別也更明顯。

討 論

樣本量估計是臨床試驗設計中極為重要的環(huán)節(jié)，充足的樣本量才能保證試驗有足夠的把握度發(fā)現(xiàn)實際存在的差異。無論采用漸進正態(tài)法還是精確概率法，在結果分析(即計算結果95%置信區(qū)間)時所采用的方法應與試驗設計時一致。即使用漸進正態(tài)法估計樣本量時，則結果的分析也要基于漸進正態(tài)法。若采用精確概率法估計樣本量時，則結果的分析要基于精確概率法。如果試驗設計時采用漸進正態(tài)法計算樣本量，但結果分析時卻采用精確概率法計算95%置信區(qū)間，則可能導致研究實際的把握度無法達到設計時的預期水平。

本文并沒有對雙側檢驗進行樣本量估計，是因為用精確概率法與漸進正態(tài)法原理不同。采用漸進正態(tài)法時，對α=0.05的雙側檢驗，由于概率分布的對稱性，其對實際問題單側檢驗時的假陽性率為0.025。但用精確概率法檢驗時，由于二項分布的不對稱性，若采用雙側檢驗則無法保證單側的假陽性率為0.025。由于實際研究的問題往往是單側的，因此建議精確概率法檢驗時采用單側檢驗，這樣才能保證，假陽性率仍為0.025。

在成琪等人的文章[4]中，也對單組臨床試驗目標值法的精確樣本含量估計給出了常見參數(shù)的樣本量估計結果列表，本文利用Stata程序也算出相應參數(shù)時的樣本量，與成琪等人列表中得到的樣本量估計一致，但利用Stata程序更加方便快捷，且不受限于參數(shù)的設定。

本文給出了二分類變量以率為結局指標的單組臨床試驗目標值法樣本含量計算的精確方法，并給出了Stata程序，可使研究者對樣本量的估計更加方便和準確，在實際研究中有較好的推廣意義。

參 考 文 獻

1.呂德良，李雪迎，朱賽楠，等. 目標值法在醫(yī)療器械非隨機對照臨床試驗中的應用. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2009,26(3):258-260.

2.趙耐青主編. 衛(wèi)生統(tǒng)計學. 北京:高等教育出版社,2008.

3.StataCorp.Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP,2009.

4.成琪，劉玉秀，陳林，等. 單組臨床試驗目標值法的精確樣本含量估計及統(tǒng)計推斷. 中國臨床藥理學與治療學,2011,(5):517-522.