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    吡咯并嘧啶類酪氨酸激酶抑制劑專利技術(shù)綜述

    2014-04-02 15:22:16房長進(jìn)
    卷宗 2014年12期
    關(guān)鍵詞:抑制劑腫瘤

    房長進(jìn)

    摘 要:酪氨酸激酶在細(xì)胞的惡性生長和增殖中起著非常重要的作用,發(fā)展選擇性的蛋白酪氨酸激酶抑制劑來阻斷或調(diào)控由于這些信號(hào)通路異常產(chǎn)生的疾病已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)研究方向。本文介紹了目前針對(duì)吡唑嘧啶類化合物的熱門研究靶點(diǎn)以及最新代表藥物,同時(shí)對(duì)研究者們?cè)谶@一領(lǐng)域的研究進(jìn)展作簡單梳理。

    關(guān)鍵詞:酪氨酸激酶;抑制劑;腫瘤;吡咯并嘧啶; PTKs

    1 HER2/EGFR激酶抑制劑

    對(duì)于抑制由HER2/EGFR激酶所代表的受體型酪氨酸激酶的化合物,如專利WO9713771 A1、WO9802437 A1、WO0144728 A1、WO0202552A1、WO0198277A1、WO03049740A1、WO03050108A1、WO03053446A1均涉及類似化合物,并且早期Khim等報(bào)道了吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物具有細(xì)胞生長抑制活性,作為具有受體型酪氨酸激酶抑制活性的化合物,下列吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物(圖1,化合物4)是已知的。

    此外,對(duì)于吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物,3,5,7-三取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物是已知的具有CDK抑制作用、細(xì)胞生長抑制作用和/或細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用的化合物(EP1348707A),在此基礎(chǔ)上,武田藥品工業(yè)株式會(huì)社對(duì)取代基種類做改造,開發(fā)出一類可抑制HER2激酶和/或EGFR激酶的化合物,并且在武田公司針對(duì)該類化合物的系列申請(qǐng)(JP2007073879A1、JP2006324499 A1、WO2008072634 A1、WO2007064045 A1等)中,可以發(fā)現(xiàn),取代基的替換后化合物同樣具有HER2激酶和/或EGFR激酶抑制劑的活性,但是當(dāng)取代種類做調(diào)整,特別是增加吡咯環(huán)上取代基長度(尤其引入磺?;?,改變嘧啶環(huán)取代基(將苯環(huán)-O-稠合雜環(huán)替換為苯環(huán)-O-取代苯環(huán)),其抑制HER2活性大大增加,提示對(duì)這類化合物取代基改造可增加化合物抑制HER2激酶的選擇性。

    2 JAK激酶抑制劑

    JAK家族是一類非常重要的非受體型酪氨酸激酶,其家族包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。WO99065908A1、WO99065909A1、WO2001042246A2公開了作為JAK3抑制劑可作為免疫抑制劑的吡咯并嘧啶化合物,WO2005051393A1公開了通過吡咯并嘧啶類化合物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法,WO2005060972A2公開了采用吡咯并嘧啶化合物治療器官排斥的方法,WO2006096270A1公開了可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并嘧啶化合物,WO2006069080A2公開了可用于治療與JAK相關(guān)疾病的吡咯并吡啶化合物,WO2006127587A1公開了可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并嘧啶,此外,WO2007077949A1、WO2007117494A1、WO2007104944A1、WO2008128072A3、WO2009021169A2、US20040058922A1、US20050130954A1、US20060189638A1也公開了不同結(jié)構(gòu)的吡咯并嘧啶化合物。丹麥利奧制藥有限公司開發(fā)出一類化合物(化合物1-6),并提示該類化合物在體內(nèi)吸收和副作用方面得到改善,特別是具有高的系統(tǒng)清除率。在這類吡咯并嘧啶類化合物的結(jié)構(gòu)改造過程,可以大概分為兩類,首先是對(duì)二氮雜環(huán)的改變,該二氮雜環(huán)可以為六元環(huán)并且通常連接有三元螺環(huán)(二氮雜螺[2.5]辛烷),將該二氮雜環(huán)擴(kuò)環(huán),得到二氮雜螺[2.6]壬烷類化合物(參見專利EP2012050187、WO2012093169A1、WO2011003418A1);其次是對(duì)取代基的調(diào)整,主要是將與二氮雜螺[2.5]辛烷直接相連的基團(tuán)固定為磺?;▍⒁妼@鸚O2012003829A1、WO2012093169A1),生物活性實(shí)驗(yàn)表明,上述結(jié)構(gòu)改造后的化合物同樣具有抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性。我們?cè)谡{(diào)研中發(fā)現(xiàn),另一類吡咯并嘧啶類化合物表現(xiàn)出對(duì)JAK2選擇性抑制(圖2),但沒有顯示出明顯的構(gòu)效效關(guān)。

    3 胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)抑制劑

    瑞士諾瓦提斯公司(Novartis AG)開發(fā)出一類吡咯并嘧啶類胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)抑制劑,從該公司研發(fā)結(jié)構(gòu)來看,其在結(jié)構(gòu)改造過程中,其在2004年及之前申請(qǐng)的專利(WO2002092599A1、WO2003013541 A1、2004043962 A1)主要將吡咯環(huán)上所連環(huán)烷基由環(huán)丁基擴(kuò)為環(huán)己基,取代基改變后并沒有影響化合物活性,兩者均具有抑制IGF-IR和IGF-IR-依賴性細(xì)胞增殖作用。另一種吡咯并嘧啶類化合物顯示出對(duì)表皮生長因子受體(EGF-R)的酪氨酸激酶和ErbB-2激酶的抑制活性,在先申請(qǐng)中與N相連的R1和R2基團(tuán)彼此獨(dú)立,并且該類化合物結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)也主要集中在此,在后申請(qǐng)中申請(qǐng)人采用哌嗪基替換NR1R2,并且在后申請(qǐng)的化合物并沒有改變活性或針對(duì)某一激酶產(chǎn)生特異性抑制。

    4 典型代表藥物示例--吡咯并嘧啶類

    可用作口服EGFR可逆性抗腫瘤抑制的劑吡咯并嘧啶類化合物如PKI-66(CGP59326)和AEE788。PKI-66是可逆性吡咯并嘧啶類EGFR酪氨酸激酶抑制劑的代表性藥物,與EGFR酪氨酸激酶結(jié)合,抑制EGFR的磷酸化,選擇性高,起效濃度可以低至4nmol/L;體外實(shí)驗(yàn)顯示出強(qiáng)效的EGFR酪氨酸激酶抑制作用(IC50=1nmol/L),裸鼠異種移植試驗(yàn)也顯示出很好的體內(nèi)抗腫瘤活性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)其可抑制血管形成和誘導(dǎo)凋亡。AEE-788對(duì)VEGFR和EGFR激酶家族都具有非常強(qiáng)的雙重活性抑制作用。研究表明,其對(duì)EGFR、ErbB-2、KDR和Flt-1激酶的IC50分別為2、6、77和59nmol/L。同時(shí)對(duì)生長因子引起的EGFR和ErbB-2磷酸化也有顯著抑制作用。

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