痰熱清聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效及安全性的Meta分析

羅欽宏， 梁錦枝， 黃艷瓊， 古子娟， 方乙生， 王海燕

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006)

支原體肺炎(mycoplasma pneumonia,MP)是由肺炎支原體感染引起的疾病，肺炎支原體感染占呼吸道感染性疾病1/3。兒童患肺炎時MP所致者占51%, 部分患兒病情較重, 常累及全身多個系統(tǒng), 出現(xiàn)肺外并發(fā)癥[1]。臨床上主要使用阿奇霉素治療肺炎支原體肺炎，但由于近年來不斷發(fā)現(xiàn)耐阿奇霉素的菌株，因此，聯(lián)合用藥治療方案廣泛被臨床醫(yī)師采用。中成藥痰熱清的主要組成為黃苓、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，具有清熱、化痰、解毒的功效，用于風(fēng)溫肺熱病,痰熱阻肺證。本文采用系統(tǒng)評價方法評估痰熱清聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有涉及痰熱清治療支原體肺炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)，僅限中文和英文文獻(xiàn)，無論是否采用分配隱藏及盲法；符合支原體肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒；干預(yù)措施：治療組為痰熱清聯(lián)合阿奇霉素，對照組為阿奇霉素；結(jié)局指標(biāo)為治療總有效率、退熱時間(d)、咳嗽消失時間(d)、啰音消失時間(d)、X線消失時間(d)、治愈時間(d)、不良反應(yīng)情況。

1.2 療效標(biāo)準(zhǔn) ①治愈:患者經(jīng)治療后體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀和X線表現(xiàn)均明顯改善或消失;②好轉(zhuǎn):患者經(jīng)治療后體溫正常，臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)好轉(zhuǎn); ③無效:患者經(jīng)治療后體溫、臨床表現(xiàn)、X線表現(xiàn)沒有改變或有惡化?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 以“Tanreqing、Tanreqing Injection、Azithromycin、Mycoplasma Pneumonia”檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library；以“痰熱清、支原體肺炎、阿奇霉素”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，并用主題詞和自由詞結(jié)合檢索。檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫到2013年2月。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 由兩名評價者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作，分別獨(dú)立地根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如有不同意見可討論或經(jīng)第三方裁定解決分歧。文獻(xiàn)篩選采用NoteExpress軟件進(jìn)行查重和篩選。文獻(xiàn)的質(zhì)量評價采用改良的Jadad量表評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 資料提取 根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料提取表，將數(shù)據(jù)提取至Excel進(jìn)行管理，資料提取包括：第一作者、發(fā)表時間、納入病例數(shù)、干預(yù)藥品名稱、總有效率例數(shù)、治療總有效率、退熱時間(d)、咳嗽消失時間(d)、啰音消失時間(d)、X線消失時間(d)、痊愈時間(d)、不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析過程采用stata 12.0軟件進(jìn)行。計數(shù)資料采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%可信區(qū)間(CI)表示。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析和Egger’s檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)171篇，其中維普數(shù)據(jù)庫(VIP)檢出56篇文獻(xiàn)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)檢出55篇文獻(xiàn)，萬方數(shù)據(jù)庫檢出60篇文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫未檢出相關(guān)文獻(xiàn)，見表1。

表1 Meta分析納入研究的基本特征

排除重復(fù)的題錄106篇后，閱讀題目、摘要和全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)31篇，最后納入34個RCT，病例共3 181例。未納入英文文獻(xiàn)。

2.2 研究特征和文獻(xiàn)質(zhì)量 納入34個研究，共3 181例受試者，干預(yù)措施分別為痰熱清聯(lián)合阿奇霉素和單用阿奇霉素；在納入的34個研究中有33個研究報道了總有效率，25個研究報道了退熱時間，25個研究報道了咳嗽消失時間，20個研究報道了啰音消失時間，13個研究報道了X線消失時間，5個研究報道了治愈時間，24個研究中報道了是否有不良反應(yīng)情況。納入34個RCT，只有2個研究報告了隨機(jī)方法，納入研究均未實(shí)施盲法和分配隱藏。34個試驗(yàn)總體質(zhì)量較差。

2.3 療效分析

2.3.1 總有效率的Meta分析 33個研究比較了兩種干預(yù)措施的總有效率，納入3 061例患者。各研究間不存在異質(zhì)性(P=1.00，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=6.04,95%CI(4.54,8.04)]，表明聯(lián)合用藥組的總有效率比阿奇霉素組高。見圖1。

圖1 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 退熱時間的Meta分析 25個研究比較了兩種干預(yù)措施的退熱時間，共納入2 403例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000，I2=88.6%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.95,95%CI(-1.21,-0.70)]，表明聯(lián)合用藥組的退熱時間比阿奇霉素組短，見圖2。

2.3.3 咳嗽消失時間的Meta分析 25個研究比較了兩種干預(yù)措施的咳嗽消失時間，共納入2 403例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000，I2=86.5%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.26,95%CI(-1.51,-1.02)]，表明聯(lián)合用藥組的咳嗽消失時間比阿奇霉素組短，見圖3。

圖2 退熱時間的Meta分析森林圖

圖3 咳嗽消失時間的Meta分析森林圖

2.3.4 啰音消失時間的Meta分析 20個研究比較了兩種干預(yù)措施的啰音消失時間，共納入1 915例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000，I2=88.3%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.05,95%CI(-1.33,-0.76)]，表明聯(lián)合用藥組的啰音消失時間比阿奇霉素組短，見圖4。

圖4 啰音消失時間的Meta分析森林圖

2.3.5 X線消失時間的Meta分析 13個研究比較了兩種干預(yù)措施的X線消失時間，納入1 218例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000，I2=82.1%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.99,95%CI(-1.28,-0.71)]，表明聯(lián)合用藥組的X線消失時間比阿奇霉素組短，見圖5。

2.3.6 痊愈時間的Meta分析 5個研究比較了兩種干預(yù)措施的治愈時間，納入480例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000，I2=82.1%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.11,95%CI(-1.57,-0.65)]，表明聯(lián)合用藥組的痊愈時間比阿奇霉素組短，見圖6。

2.4 不良反應(yīng) 24篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)情況，共1 838名患者。有10篇文獻(xiàn)報道兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、腹痛和腹瀉，治療組出現(xiàn)惡心嘔吐25例，腹痛11例，腹瀉4例，對照組出現(xiàn)惡心嘔吐53例，腹痛36例，腹瀉14例；12篇文獻(xiàn)只報告了試驗(yàn)中出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)(包括惡心嘔吐、腹痛和腹瀉)，但并未報告惡心嘔吐、腹痛和腹瀉的具體病例數(shù)，其中治療組出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)有49例，對照組有93例；1篇文獻(xiàn)提及治療組有1例患者出現(xiàn)局部手痛；1篇文獻(xiàn)提及對照組有1例患者出現(xiàn)皮疹。

2.5 發(fā)表偏倚 對痰熱清聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的總有效率進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)。Egger’s testtest：P=0.035，提示有發(fā)表偏倚存在。見圖7總有效率的漏斗圖。

圖5 X線消失時間的Meta分析森林圖

圖6 治愈時間的Meta分析森林圖

圖7 總有效率的漏斗圖

3 討論

支原體肺炎是小兒肺炎中常見的一種，該病具有發(fā)病急、病情重、難治愈、容易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，病患肺組織損傷嚴(yán)重，可導(dǎo)致胸腔積液或肺部炎癥，臨床癥狀類似于流感，有發(fā)熱，咽痛和陣發(fā)性刺激性咳嗽、頭痛、可伴有胸肋部疼痛、患者肺部一側(cè)或雙側(cè)炎性浸潤并有明顯的啰音，少數(shù)病例伴發(fā)溶血性貧血、心肌炎、心包炎、腦膜炎等多系統(tǒng)、多臟器病變[37]。

阿奇霉素是新大環(huán)內(nèi)酯類，其主要通過阻礙病原體轉(zhuǎn)肽過程和阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA，阻礙蛋白質(zhì)合成從而抑制病原體蛋白質(zhì)的合成。阿奇霉素具有耐酸性強(qiáng)、吸收快，血漿半衰期長，且服用后滲透性較強(qiáng)，是治療小兒肺炎支原體肺炎首選藥物[36]。但是，臨床研究中有許多文獻(xiàn)報道了從支原體肺炎患者中分離出耐阿奇霉素的菌株，隨后發(fā)現(xiàn)這類病例不斷增多，全國范圍內(nèi)肺炎支原體肺炎治療已成為難點(diǎn)，如何有效治療小兒支原體肺炎也成為了兒科臨床中的難題。痰熱清注射液是從中藥黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等中提取，嚴(yán)格按照“君、臣、佐、使”的原則制成的針劑，具有清熱、解毒、化痰之功效。由于其應(yīng)用安全、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)被臨床所接納應(yīng)用[38]。

Meta分析顯示：痰熱清聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎在總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、啰音消失時間、X線消失時間、治愈時間等方面均優(yōu)于單用阿奇霉素。聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生低于單用阿奇霉素，提示可能是痰熱清抑制阿奇霉素不良反應(yīng)的發(fā)生。

雖然納入的34個研究均符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，各研究均對基線資料進(jìn)行了詳細(xì)描述，試驗(yàn)組與對照組具有可比性，但仍存在以下局限性：納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較差，在34個試驗(yàn)中只有兩個研究報告了隨機(jī)方法，所有試驗(yàn)均未報告盲法和分配隱藏。Egger’s檢驗(yàn)提示有發(fā)表偏倚存在。

綜上所述，痰熱清聯(lián)合阿奇霉素的總體療效優(yōu)于單用阿奇霉素，不良反應(yīng)相對較小，但需嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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