腦死亡判定輔助技術(shù)進(jìn)展

馮學(xué)泉，李牧，王勇強(qiáng)，沈中陽（.天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科，天津009；.天津市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津009）

腦死亡診斷主要依靠臨床判定。對(duì)于臨床判定困難者，需要輔助判定手段加以確認(rèn)。腦死亡的輔助判定標(biāo)準(zhǔn)隨著科學(xué)技術(shù)的提高在不斷的變化發(fā)展，但主要還是圍繞腦電和腦血流的檢測(cè)。目前在應(yīng)用輔助技術(shù)確認(rèn)腦死亡方面還存在許多爭(zhēng)議，當(dāng)一些學(xué)者質(zhì)疑這些檢測(cè)手段的價(jià)值時(shí)，另一些則認(rèn)為檢測(cè)的技術(shù)流程更加值得關(guān)注［1］。至今在世界各國的腦死亡確認(rèn)試驗(yàn)中還沒有任何一種檢測(cè)技術(shù)，同時(shí)具備可靠性高、床旁可行、特異性高、敏感性高且不受藥物影響等優(yōu)點(diǎn)［2］。腦死亡確認(rèn)還需要多種輔助判定技術(shù)聯(lián)合，目前全世界各國尚未形成統(tǒng)一的腦死亡輔助確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)［3］。當(dāng)前應(yīng)用較普遍的輔助判定技術(shù)有腦電圖（EEG）、體感誘發(fā)電位（SEP）、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）、血管造影（DSA）和CT血管成像（CTA）等。2013年國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（原衛(wèi)生部）腦損傷質(zhì)控評(píng)價(jià)中心發(fā)布了《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范（成人質(zhì)控版）》，推薦應(yīng)用3種輔助判定技術(shù)確認(rèn)腦死亡，即正中神經(jīng)短潛伏期體感誘發(fā)電位（SLSEP）、EEG 和 TCD［4］。

1 腦死亡的概念及發(fā)展歷史

腦死亡（brain death）是指包括腦干在內(nèi)的全腦功能喪失的不可逆轉(zhuǎn)的狀態(tài)。腦死亡的概念最早在法國提出，距今已有50余年的歷史。1959年，法國學(xué)者M(jìn)ollaret等［5］首先對(duì)23例機(jī)械通氣患者進(jìn)行描述，稱其為超越昏迷的狀態(tài)。隨后腦死亡一詞便引起廣泛爭(zhēng)議。1966年，法國又將“腦死亡”確定為死亡診斷的標(biāo)準(zhǔn)［6］。隨著1967年第一例心臟移植的出現(xiàn)，相關(guān)腦死亡診斷的具體標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)便引起足夠重視［7］。1968年第22屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上，美國哈佛醫(yī)學(xué)院腦死亡定義審查特別委員會(huì)指出“腦死亡是包括腦干在內(nèi)的全腦功能喪失的不可逆轉(zhuǎn)的狀態(tài)”，并制定了世界上第一個(gè)腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。隨后腦死亡一詞被全世界廣泛采用。1971年，Mohandas等［9］首次了提出腦干死亡（brainstem death）的概念，并將其應(yīng)用于臨床腦死亡的判定。英國于1976年提出“腦干死亡”即為腦死亡，并于1979年提出患者一旦診斷腦死亡便可宣告其死亡［10-11］。1995年，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)在發(fā)表的腦死亡診斷指南中描述了腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且強(qiáng)調(diào)了腦死亡必備的3個(gè)條件：病因明確的不可逆昏迷、腦干反射消失和自主呼吸停止［12］。20世紀(jì)80年代，我國開始了腦死亡判定的理論研討與臨床實(shí)踐。2003年，衛(wèi)生部腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)起草小組制定了《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)（成人）（征求意見稿）》，2009年又頒發(fā)了修訂后的《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)（2009版）》。2013年國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（原衛(wèi)生部）腦損傷質(zhì)控評(píng)價(jià)中心發(fā)布了《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范（成人質(zhì)控版）》。至今全世界已有80多個(gè)國家制定了腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而各國之間乃至某些國家的不同地區(qū)或醫(yī)院之間其標(biāo)準(zhǔn)不盡一致，即使在輔助手段上，其標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一［3］。

2 腦死亡診斷的輔助手段

2.1 神經(jīng)影像學(xué)

較常見的包括腦DSA、磁共振血管成（MRA）、CTA等，因均可以反映大腦的血流灌注情況被廣泛用于臨床，并逐漸被應(yīng)用到腦死亡診斷的確認(rèn)試驗(yàn)中［13］。

DSA是通過給動(dòng)脈內(nèi)注入造影劑來顯示腦血管灌注情況的有創(chuàng)檢查，因其能直接顯示腦血流灌注情況而被國際公認(rèn)為是診斷腦死亡的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但在一些國家，例如德國，DSA如沒有治療的必要，則被禁止專門用于腦死亡的診斷［14］。

CTA作為評(píng)估腦血流的檢測(cè)手段，正在被越來越多地應(yīng)用到腦死亡的判定試驗(yàn)中。目前，法國、奧地利、瑞士、加拿大等國家已經(jīng)把CTA納入到腦死亡輔助確認(rèn)試驗(yàn)中，并制定了CTA診斷腦死亡的具體標(biāo)準(zhǔn)［15-16］。CTA診斷腦死亡的標(biāo)準(zhǔn)至今還未達(dá)成共識(shí)。有研究報(bào)道稱，CTA診斷腦死亡的準(zhǔn)確性高達(dá)94%，其影像特征是：與頸動(dòng)脈的其他分支對(duì)照提示，基底動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M4段、大腦前動(dòng)脈A3段、大腦后動(dòng)脈P2段以上部分造影劑缺如［14］。

放射性核素掃描（BS）檢查利用99锝m（99Tcm）標(biāo)記的二乙三胺五乙酸（DPTA）動(dòng)態(tài)顯影反應(yīng)腦血流灌注的缺失來診斷腦死亡。此外，彌散加權(quán)磁共振成像（SWI）、單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影（SPECT）、正電子發(fā)射體層攝影（PET）檢查和頭CT及頭MRI等檢查，也有相關(guān)研究報(bào)道稱其在腦死亡的診斷方面有一定的價(jià)值［17-19］。

2.2 腦誘發(fā)電位和腦電圖

2.2.1 腦誘發(fā)電位

Wagner［20］對(duì)181例昏迷和腦死亡的患者行正中神經(jīng)體感誘發(fā)電位檢查，研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡患者P14（在給予正中神經(jīng)刺激14 ms時(shí)出現(xiàn)的陽性電位）較昏迷患者低。其中Fz-Pgz（額中部頭皮—鼻咽正中部）電極中P14波形全部消失，因此認(rèn)為可將Fz-Pgz電極中P14波形全部消失應(yīng)用于腦死亡確認(rèn)試驗(yàn)中。Starr等［21］對(duì)27例腦死亡患者行腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）研究，發(fā)現(xiàn)腦死亡患者僅I波殘存或I～V波全部消失，因此認(rèn)為BAEP可準(zhǔn)確判定腦死亡。任本等［22］研究認(rèn)為，腦死亡患者視覺誘發(fā)電位（VEP）表現(xiàn)為僅P1波存在或P1波消失，為靜息平坦?fàn)顟B(tài)。腦誘發(fā)電位特異性和可靠性均較高，部分國家和地區(qū)已將其采納應(yīng)用到腦死亡診斷的確認(rèn)試驗(yàn)中。我國《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)（2013版）》已將正中神經(jīng)短潛伏期體感誘發(fā)電位的N9和（或）N13存在，P14、N18和N20消失作為腦死亡確認(rèn)試驗(yàn)之一［4］。

2.2.2 腦電圖

腦電圖在腦死亡診斷方面的價(jià)值已得到充分肯定，相關(guān)研究報(bào)道較多［14，23］。腦死亡患者腦電圖呈現(xiàn)電靜息狀態(tài)。目前，較統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為，腦電圖在用于腦死亡診斷時(shí)要注意滿足如下條件：① 頭皮電極應(yīng)多于8個(gè)；② 電極之間電阻應(yīng)控制在100～10 000 Ω；③ 電極間距保持在10 cm以上；④ 敏感度至少 持續(xù)30分鐘以上；⑤ 濾波器高頻應(yīng)大于30 Hz，低頻應(yīng)低于1 Hz；⑥ 記錄系統(tǒng)要完整；⑦ 在強(qiáng)烈外界刺激下腦電圖無反應(yīng)［12］。腦電圖因其具有客觀性和可行性等優(yōu)點(diǎn)，已被全世界多個(gè)國家和地區(qū)應(yīng)用于腦死亡的確認(rèn)試驗(yàn)中。

2.3 經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）

自從Aaslid等［24］于1982年將TCD應(yīng)用于臨床以來，其在評(píng)估腦血流和診斷腦死亡方面的價(jià)值便得到充分肯定。在腦血管功能正常情況下，TCD可以通過檢測(cè)腦血流的速度變化情況來反映顱內(nèi)壓和腦灌注壓的變化。隨著顱內(nèi)壓逐漸增高，TCD表現(xiàn)出平均血流速度下降，搏動(dòng)指數(shù)增高，舒張期血流速度下降等［25］。其中，舒張期血流速度下降出現(xiàn)最早最明顯。隨著顱內(nèi)壓的進(jìn)行性增高，舒張期血流速度逐漸表現(xiàn)為下降、零、反向。當(dāng)反向血流消失，出現(xiàn)收縮期針尖樣血流，最終血流信號(hào)消失，提示顱內(nèi)血液灌流幾乎消失。目前普遍認(rèn)為，腦死亡時(shí)TCD表現(xiàn)出3種特征性頻譜形態(tài)：① 震蕩波；② 收縮早期針尖樣血流；③ 血流信號(hào)消失［26-27］。一般認(rèn)為，TCD在診斷腦死亡時(shí)檢測(cè)血管越多，可靠性越高，但也有研究報(bào)道稱單純對(duì)大腦中動(dòng)脈進(jìn)行檢測(cè)判定腦死亡有同樣可靠的價(jià)值［25］。TCD以其操作簡(jiǎn)單、床旁可行、無創(chuàng)及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，近年來，被廣泛應(yīng)用于臨床擬診腦死亡患者的確認(rèn)［25-29］，中國成人腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)已將TCD應(yīng)用于腦死亡確認(rèn)試驗(yàn)中［4］。

2.4 阿托品試驗(yàn)

阿托品可輕度興奮延髓和大腦，降低迷走神經(jīng)張力，解除其對(duì)心臟的抑制，使心率加快。研究顯示，昏迷患者靜注阿托品1 mg后，通常2分鐘內(nèi)起效，5～10分鐘內(nèi)達(dá)峰值，30分鐘后心率逐漸恢復(fù)平穩(wěn)［30］。而腦死亡患者靜脈推注阿托品后心率無改變。阿托品診斷腦死亡的具體步驟是：靜脈推注阿托品1 mg，持續(xù)記錄心率變化30分鐘，最快心率較試驗(yàn)前快5次以上（包括5次）為陽性，排除腦死亡；小于5次為陰性，診斷腦死亡［31］。阿托品試驗(yàn)是一種簡(jiǎn)單、快速、敏感的腦死亡判定方法，已被歐美等國家應(yīng)用在腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。

2.5 其他

2.5.1 顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)

近些年，隨著顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)技術(shù)的成熟，顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)作為一種指導(dǎo)臨床治療的監(jiān)測(cè)手段廣泛用于臨床。在得知顱內(nèi)壓數(shù)值的情況下，便可以利用公式“腦灌注壓（CPP）＝平均動(dòng)脈壓（MAP）－顱內(nèi)壓（ICP）”，計(jì)算出患者的腦灌注壓，評(píng)估腦血流狀況。因此，顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)在診斷腦死亡方面有一定的應(yīng)用價(jià)值。有研究顯示，ICP越高，病死率越高［32-33］，當(dāng) ICP ＞ 40 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）或腦灌注壓＜50 mmHg時(shí)，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)，腦血管不能相應(yīng)擴(kuò)張，腦血流量（CBF）急劇下降，可造成腦細(xì)胞不可逆損傷。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)積極抗顱內(nèi)高壓治療后，腦外傷患者ICP仍持續(xù)高于40 mmHg者，病死率可高達(dá)90%，如果ICP持續(xù)大于50～60 mmHg時(shí)，其病死率幾乎接近100%，當(dāng)ICP低于40 mmHg時(shí)則ICP與預(yù)后無平行關(guān)系［34-35］。顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)以其具有能客觀和直觀地反映顱內(nèi)壓數(shù)值及可持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，在腦死亡診斷方面的價(jià)值也越來越引起重視。目前，我國腦死亡的確認(rèn)試驗(yàn)中，僅有TCD是可以評(píng)估腦血流狀況，研究顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)在腦死亡中的應(yīng)用價(jià)值是對(duì)腦血流評(píng)估的一個(gè)補(bǔ)充。目前，國內(nèi)外關(guān)于顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)在腦死亡診斷中的應(yīng)用價(jià)值的研究報(bào)道還較少。

2.5.2 頸內(nèi)靜脈血?dú)?/p>

頸內(nèi)靜脈氧飽和度（SjvO2）檢測(cè)是監(jiān)測(cè)腦氧代謝變化的一種方法，是提供大腦氧合程度的指標(biāo)。有報(bào)道稱，SjvO2可以較好地反映腦代謝狀態(tài)，反映顱腦損傷嚴(yán)重程度［36-37］。大部分大腦半球血液經(jīng)頸內(nèi)靜脈球部回流，僅3%～7%的血液來自顱外的顱骨、腦膜、耳蝸前庭等（經(jīng)巖上竇和巖下竇回流），因此，頸內(nèi)靜脈血?dú)夥治隹梢苑从衬X組織氧的攝取情況［38］。SjvO2、腦氧攝取率（CEO2）可以反映大腦氧代謝狀況［36］。腦氧代謝狀態(tài)與腦死亡有密切關(guān)系，有文獻(xiàn)報(bào)道：研究認(rèn)為SjvO2的正常低限為 0.50 ～ 0.60，高限為 0.75［39］。SjvO2＞0.75提示腦氧攝取減少，此時(shí)可能存在腦充血或腦代謝降低，如昏迷、腦死亡，當(dāng)SjvO2持續(xù)＞0.75均預(yù)示預(yù)后不良［40］。如果在監(jiān)測(cè)SjvO2的同時(shí)監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈血氧飽和度，計(jì)算CEO2，則能更準(zhǔn)確地判斷腦部氧供需狀況。有研究對(duì)存活組與腦死亡組的頸內(nèi)靜脈血?dú)夥治鲞M(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者SjvO2更高，CEO2更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［38］。腦干死亡即為腦死亡已得到廣泛共識(shí)，但是目前僅體感誘發(fā)電位對(duì)腦干死亡的診斷準(zhǔn)確性較高，如何進(jìn)行可靠的輔助手段檢測(cè)還未達(dá)成共識(shí)。腦干死亡后，患者全腦的氧耗降低，但腦血流供應(yīng)幾乎不受影響，頸內(nèi)靜脈血?dú)鈱?duì)診斷單純腦干死亡的患者是否有意義，目前尚未見相關(guān)研究報(bào)道。

2.6 輔助手段的局限性

毋庸置疑，以上任何一種監(jiān)測(cè)手段都有其優(yōu)點(diǎn)，也有風(fēng)險(xiǎn)性、局限性和理想化成分。目前還沒有同時(shí)具備無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、廉價(jià)、敏感性高、特異性高、普遍適用等優(yōu)點(diǎn)的任何一種診斷腦死亡的輔助手段。DSA、CTA等這些檢查均存在須搬動(dòng)危重患者、有創(chuàng)傷性、有放射性、費(fèi)時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，不便臨床應(yīng)用推廣。EEG需要較長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求較高，受中樞抑制類藥物及床旁易干擾等因素影響，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。TCD則對(duì)骨窗穿透不良和既往有腦血管病變等患者不適用。且不能把TCD單獨(dú)出現(xiàn)顱內(nèi)無血流信號(hào)作為腦循環(huán)評(píng)估的證據(jù)，因?yàn)榭赡苁枪谴按┩覆涣蓟蚰X血流灌注中斷，也可能是被檢測(cè)血管的走向發(fā)生變異。此外，無法估計(jì)和消除使用TCD時(shí)不同的人和不同的手法造成的檢測(cè)結(jié)果誤差，因此，TCD在實(shí)際臨床應(yīng)用中價(jià)值有限。腦死亡診斷確認(rèn)試驗(yàn)常需要多種檢測(cè)手段聯(lián)合。目前尚未見聯(lián)合TCD、頸內(nèi)靜脈血?dú)夂惋B內(nèi)壓監(jiān)測(cè)對(duì)腦死亡判定的相關(guān)研究報(bào)道。

3 對(duì)腦死亡研究的展望

目前腦死亡診斷的主觀依賴性還較強(qiáng)，可靠的輔助手段可以給腦死亡判定提供客觀依據(jù)，然而，目前腦死亡判定輔助技術(shù)可靠性的循證學(xué)證據(jù)尚不足［12］。全世界各國家和地區(qū)之間還沒有統(tǒng)一的診斷腦死亡的標(biāo)準(zhǔn)，輔助檢查手段也不統(tǒng)一。腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步研究和完善。有研究稱：目前，關(guān)于腦死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏足夠的循證學(xué)證據(jù)回答如下問題：①確認(rèn)腦功能永久性喪失的觀察時(shí)間為多久？②完善的判定呼吸停止的安全、可靠的技術(shù)和方法是什么？③符合腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)積極治療后是否有存活的病例？④是否有新的可靠的輔助檢查手段確定腦死亡［12］？

腦死亡概念來源于危重病的治療，而器官移植則來源于外科學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，從歷史起源分析，二者的起源是相互獨(dú)立的，但是二者的發(fā)展是密切聯(lián)系的。在1960年才有將腦死亡和器官移植聯(lián)系在一起的相關(guān)研究報(bào)道［41］。把腦死亡的概念首次應(yīng)用到臨床距今已有40余年的歷史，腦死亡與器官移植的關(guān)系已經(jīng)密不可分。盡管全世界已有許多國家頒發(fā)了腦死亡相關(guān)法規(guī)，但仍有許多國家的腦死亡判定發(fā)展尚不完善。這使得腦死亡判定發(fā)展不完善的國家從發(fā)展完善的國家獲取所需器官成為可能，導(dǎo)致了一些國家間在邊境上出現(xiàn)器官交易的混亂局面［7］。因此，腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)的世界統(tǒng)一勢(shì)在必行。

腦死亡的立法涉及道德、倫理、宗教和法學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。我國是一個(gè)正處于經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展中的人口大國，法律還不很健全，加上目前全球尚無統(tǒng)一的腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)等，至今還未頒發(fā)適合我國國情的腦死亡法規(guī)?？煽康哪X死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)，不僅有利

于科學(xué)地判定人的死亡，維護(hù)死者尊嚴(yán)，節(jié)約衛(wèi)生醫(yī)療資源，減輕家庭負(fù)擔(dān)，同時(shí)也能為器官移植提供更多優(yōu)良的供體，挽救更多人的生命健康。隨著全球腦死亡診斷實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累和進(jìn)一步的研究，國人的努力和法制的發(fā)展和健全，頒布適合我國國情的腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)的條件正在走向成熟［42］。