大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖的調(diào)節(jié)

崔智慧，秦 遷，王 姣，王守俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科 河南鄭州 450052)

糖尿病的發(fā)生率和流行在全球范圍內(nèi)不斷增長(zhǎng)［1］?，F(xiàn)在全球范圍內(nèi)的糖尿病患者超過2億五千萬并且將在2030年超過4億［2］。糖尿病現(xiàn)在是威脅人類健康的重大問題，鑒于其巨大的健康和經(jīng)濟(jì)成本，更好的認(rèn)識(shí)糖尿病的發(fā)病機(jī)制，徹底的治愈糖尿病是目前的主要目標(biāo)［3］。以往的研究已證實(shí)胰腺的相關(guān)細(xì)胞群及其分泌的相關(guān)激素對(duì)于糖尿病患者血糖的穩(wěn)態(tài)是非常必要的，目前越來越多研究證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過其相關(guān)信號(hào)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài)，血糖穩(wěn)態(tài)的維持需要胰腺和大腦中穩(wěn)定血糖的信號(hào)系統(tǒng)共同完成，這一重大發(fā)現(xiàn)，為糖尿病的新的治療方案提供了方向，未來可以通過胰腺和大腦共同作用來達(dá)到糖尿病的緩解［4］。

1 糖尿病的發(fā)病機(jī)制及其目前的治療

糖尿病以其發(fā)病機(jī)制分為1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病大約占糖尿病患者的5%～10%，是一種自身免疫性疾病，是由于胰島B細(xì)胞的破壞造成的胰島素完全缺乏;2型糖尿病的患者占大于90%的糖尿病患者，其是以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗［5］。目前，大多數(shù)治療糖尿病關(guān)注于促進(jìn)胰腺B細(xì)胞分泌胰島素或者改善機(jī)體的外周組織(如肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素的敏感性［6］。

2 大腦在血糖調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制

現(xiàn)在有關(guān)研究認(rèn)為大腦控制不依賴胰島素的機(jī)制和胰島素在控制糖尿病患者血糖的穩(wěn)態(tài)中占有同等重要的地位［4］，但是我們對(duì)于這種機(jī)制在控制血糖方面是作用的發(fā)揮還不清楚。多數(shù)研究認(rèn)為，下丘腦的弓狀核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)，室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，腹正中核(ventromedial nucleus，VMN)，下丘腦的外部及腦干的特殊神經(jīng)元都能調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，尤以下丘腦弓狀核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)在血糖調(diào)節(jié)中占有更為重要的角色，弓狀核的神經(jīng)元可以表達(dá)合成肽(如神經(jīng)肽Y和AgRP)及分解代謝肽(如阿黑皮素原)，其在血糖調(diào)節(jié)中有特殊重要的角色［7］。調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)信號(hào)主要通過下丘腦的弓狀核傳導(dǎo)，下丘腦弓狀核中包含兩種應(yīng)答瘦素的神經(jīng)元，一種為瘦素抑制的促進(jìn)食欲的AgRP和NPY的神經(jīng)元，另一種為瘦素激活的抑制食欲的POMC的神經(jīng)元，瘦素通過與下丘腦中這兩種神經(jīng)元的作用調(diào)節(jié)攝食量，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài)［8］。

2.1 中樞神經(jīng)肽Y對(duì)血糖的調(diào)節(jié) 神經(jīng)肽Y是一個(gè)包含36個(gè)氨基酸的神經(jīng)遞質(zhì)［9］。存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NPY在其受體的作用下，不僅可以通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞與Leptin、Ghrelin、Insulin等其他調(diào)控因子的共同作用，完成其重要而又復(fù)雜的食物攝取和能量平衡的調(diào)控，以加強(qiáng)刺激食欲，明顯增加能量攝入，同時(shí)降低機(jī)體的熱量消耗，使能量在體內(nèi)過量蓄積，且能提高脂肪組織中脂蛋白酶和乙酰輔酶A羧化酶活性，不斷刺激脂肪生成并逐步形成肥胖［10］;神經(jīng)肽Y不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響血糖而且可通過胰腺影響胰島素的分泌，由交感神經(jīng)元表達(dá)的神經(jīng)肽Y作用于胰島細(xì)胞，神經(jīng)肽Y通過激活相應(yīng)的G蛋白耦連受體抑制B細(xì)胞胰島素的分泌，神經(jīng)肽Y受體敲除的小鼠表現(xiàn)為高胰島素血癥，補(bǔ)充證明神經(jīng)肽Y可以抑制胰島素分泌［11］。因此，通過神經(jīng)肽Y及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對(duì)胰腺中胰島素的分泌的影響，其有望作為緩解糖尿病的新治療方案。

2.2 瘦素的信號(hào)傳遞在血糖調(diào)節(jié)中的作用 CNS瘦素的信號(hào)傳遞途徑在血糖穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要的作用，瘦素是成熟脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，由ob基因編碼，其可發(fā)出脂肪儲(chǔ)存飽和信號(hào)，由外周傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，觸發(fā)攝食減少和增加能量消耗的生理過程，進(jìn)而降低體重［12］。腸黏膜也可分泌低水平的瘦素，直接作用于腸，改變腸到中樞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的傳入信號(hào)，作為外周信號(hào)參與攝食和能量調(diào)節(jié)［13］。瘦素通過減少食物的攝入和脂質(zhì)生成間接機(jī)制來增加胰腺細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，相關(guān)研究者將鼠腦室中注入低劑量的瘦素其改善胰島素的耐受性和糖尿病的表型的程度和外周注入較高劑量的瘦素是相等的［14］。此外，在非糖尿病小鼠中樞瘦素基因治療可以阻斷高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加、血瘦素增多、血胰島素增多［15］;在暴露于高脂飲食3 d的非糖尿病鼠腦中迅速注入瘦素可以逆轉(zhuǎn)飲食誘導(dǎo)肝臟胰島素的耐受［16］。這些數(shù)據(jù)充分證明CNS作為瘦素影響葡萄糖代謝的中介。瘦素受體在血糖的穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮重要的作用，瘦素受體缺陷的小鼠表現(xiàn)為貪食、肥胖，并且有較高的血糖和胰島素水平，在大腦中樞中瘦素受體缺陷的小鼠重新表達(dá)瘦素受體將會(huì)改善循環(huán)中的血糖和胰島素水平。由此可見，瘦素及其受體在血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著不可替代的作用［17］。

2.3 胰島素受體在血糖調(diào)節(jié)中的地位 胰島素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，長(zhǎng)期在腦室內(nèi)注入胰島素可以減少食物攝取;并且大腦中表達(dá)胰島素受體神經(jīng)元的缺失，可以引起血糖的增高和體重的增加［18］。胰島素通過與胰島素受體的直接作用來調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài)，胰島素通過血腦屏障與大腦相關(guān)區(qū)域(弓狀核)中的胰島素受體相結(jié)合，其可在中樞和外周(胰腺)調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài)。研究證明，胰島素受體基因缺陷的大鼠表現(xiàn)為胰島素抵抗，相反的是，下丘腦弓狀核中胰島素受體的活化對(duì)肝臟葡萄糖的生成有一種強(qiáng)烈的抑制作用通過減少糖質(zhì)新生和肝糖分解，這種作用是獨(dú)立于其對(duì)食物攝取的影響。

2.4 FGF19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降糖機(jī)制 此外，F(xiàn)GF19(或者其同類物FGF15)在大腦中的活化誘導(dǎo)胰島素獨(dú)立的降低血糖機(jī)制，F(xiàn)GF19是由于膽酸受體活化而引起位于小腸末端的腸細(xì)胞所分泌的一種生長(zhǎng)因子［19］，F(xiàn)GF19除了有抑制肝臟膽酸的合成，其在鼠科動(dòng)物模型(包括ob/ob小鼠)中發(fā)揮重要的抗糖尿病作用［20］。FGF19通過肝臟和脂肪組織發(fā)揮其降低血糖的作用，但是CNS在其降糖作用中也發(fā)揮了不可替代的作用，在肥胖大鼠腦室內(nèi)給予FGF19可以提高其葡萄糖耐量［21］。為了研究FGF19通過CNS降低血糖的機(jī)制，最近一項(xiàng)研究利用遺傳上肥胖瘦素缺乏的ob/ob小鼠，在小鼠腦室內(nèi)單次注入FGF19(當(dāng)外周給予相同劑量而不引起血糖降低的劑量)，ob/ob小鼠表現(xiàn)為在胰島素分泌和敏感性不變的情況下葡萄糖耐量明顯的提高［22］。同時(shí)，下丘腦基底部表達(dá)的FGFR1具有維持血糖穩(wěn)態(tài)的作用，通過其在外周組織(棕色和白色脂肪組織)的活化作用有助于降低血糖，大腦直接管理的FGF19可以提高ob/ob小鼠和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的葡萄糖耐量。當(dāng)FGF19的活化作用被FGF受體的拮抗劑所阻斷時(shí)其降低全身血糖的作用降低了50%，并且FGF19在大腦中樞系統(tǒng)的活化可以增加肥胖小鼠葡萄糖效能降低的作用而肥胖小鼠的胰島素分泌和胰島素的敏感性并不增加［23］，因此，我們證實(shí)CNS中有關(guān)FGF19及其受體在不依賴胰島素的機(jī)制中發(fā)揮重要的降糖作用。

3 外界環(huán)境影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖的調(diào)節(jié)

CNS對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的影響，不僅受CNS和胰腺的血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響，而且外界環(huán)境的變化也會(huì)通過CNS對(duì)血糖的穩(wěn)態(tài)造成影響。例如，長(zhǎng)期的高脂飲食和24 h不停的活動(dòng)都會(huì)對(duì)CNS的自我平衡造成威脅。長(zhǎng)期的高脂飲食會(huì)造成內(nèi)分泌激素的缺失和外周器官對(duì)營養(yǎng)感覺的遲鈍;也會(huì)造成代謝的紊亂(包括2型糖尿病的胰島素抵抗的特性)［24］。CNS發(fā)生的內(nèi)分泌激素的缺失和外周器官對(duì)營養(yǎng)感覺的遲鈍，造成了CNS參與的能量和血糖的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)破壞。其主要通過影響瘦素及胰島素通過中樞的血腦屏障與其受體結(jié)合而影響阻斷CNS的瘦素與胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，進(jìn)而影響胰腺的血糖調(diào)節(jié);除此，高脂飲食激活下丘腦中的炎性因子通路，其會(huì)引起瘦素和胰島素抵抗，進(jìn)而阻斷細(xì)胞內(nèi)的胰島素和瘦素的信號(hào)傳遞［25］。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰島的共同作用

當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)被吸收到循環(huán)血液中，胰腺中胰島素的分泌就會(huì)增加并且在肌肉、脂肪和肝臟的活化作用，可以促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)化并且抑制它外在的產(chǎn)生;同時(shí)不依賴于胰腺的機(jī)制通過以上CNS信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制提高葡萄糖轉(zhuǎn)化和抑制外生葡萄糖的能力，和胰腺共同作用于血糖的穩(wěn)態(tài)，只有這兩個(gè)系統(tǒng)共同作用于血糖才能更好的維持血糖的穩(wěn)態(tài)［4］。

5 結(jié)語

綜上所述，胰島和CNS的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)在保持血糖的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮相當(dāng)重要的作用。目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血糖機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)，或許我們通過研究大腦中的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用機(jī)制為未來糖尿病的緩解和治療提供新的治療方案。

［1］Smyth S，Heron A.Diabetes and obesity:The twin epidemics［J］.Nat Med，2006，12(1):75-80.

［2］Chen L，Magliano D J，Zimmet P Z.et al.The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus-present and future perspectives［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，8(4):228-236.

［3］Thomas H，Gregory J，Morton.Leptin，diabetes，and the brain［J］.Indian J Endocrinol Metab，2012，16(Suppl 3):S534-S542.

［4］Schwartz M W，Seeley R J，Tschop M H，et al.Cooperation between brain and islet in glucose homeostasis and diabetes［J］.Nature，2013，503(7474):59-66.

［5］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2011［J］.Diabetes Care，2011，34(Suppl 1):S11-S61.

［6］Lebovitz H E.Type 2 diabetes mellitus-current therapies and the emergence of surgical options［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，7(7):408-419.

［7］Sandoval D，Cota D，Seeley R J.The integrative role of CNS fuelsensing mechanisms in energy balance and glucose regulation［J］.Annu Rev Physiol，2008，70:513-535.

［8］Deanna M A，Darleen A S.CNS Control of Glucose Metabolism:Response to Environmental Challenges［J］.Front Neurosci，2013，7:20.

［9］Zhaohui Z，Jingzhu Z，Guipeng D，et al.Role of neuropeptide Y in regulating hypothalamus-pituitary-gonad axis in the rats treated with electro-acupuncture［J］.Neuropeptides，2012，46(3):133-139.

［10］丁克祥，韓晉云，董萍，等.人神經(jīng)肽Y及其受體對(duì)脂肪生成影響的研究［J］.國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，31(2):61-65.

［11］Schwetz T A，Ustione A，Piaton D W.Neuropeptide Y and somatostatin inhibit insulin secretion through different mechanisms［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，304(2):E211-E221.

［12］Varela L，Horvath T L.Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis［J］.EMBO Rep，2012，13(12):1079-1086.

［13］郭春麗，朱景寧，王建軍.瘦素與中樞葡萄糖感受性神經(jīng)元在攝食調(diào)節(jié)中的交互作用［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2007，38(1):71-74.

［14］German J P，Thaler J P，Wisse B E，et al.Leptin activates a novel CNS mechanism for insulin-independent normalization of severe diabetic hyperglycemia［J］.Endocrinology，2011，152(2):394-404.

［15］Dube M G，Beretta E，Dhillon H，et al.Central leptin gene therapy blocks high-fat diet-induced weight gain，hyperleptinemia，and hyperinsulinemia:Increase in serum ghrelin levels［J］.Diabetes，2002，51(6):1729-1736.

［16］Pocai A，Morgan K，Buettner C，et al.Central leptin acutely reverses diet-induced hepatic insulin resistance［J］.Diabetes，2005，54(11):3182-3189.

［17］Morton G J，Schwartz M W.Leptin and the central nervous system control of glucose metabolism［J］.Physiol Rev，2011，91(2):389-411.

［18］Coll A P，Yeo G S.The hypothalamus and metabolism:integrating signals to control energy and glucose homeostasis［J］.Curr Opin Pharmacol，2013，13(6):970-976.

［19］Beenken A，Mohammadi M.The FGF family:biology，pathophysiology and therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2009，8(3):235-253.

［20］Schaap F G.Role of fibroblast growth factor-19 in the control of glucose homeostasis［J］.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2012，15(4):386-391.

［21］Ryan K K.Fibroblast growth factor 19 action in the brain reduce food intake and body weight and improves glucose tolerance in male rates［J］.Endocrinology，2013，154(1):9-15.

［22］Morton G J，Matsen M E，Bracy D P，et al.FGF19 action in the brain induces insulin-independent glucose lowering［J］.J Clin Invest，2013，123(11):4799-4808.

［23］Wu A L，Coulter S，Liddle C，et al.FGF19 regulates cell proliferation，glucose and bile acid metabolism via FGFR4-dependent and independent pathways［J］.PLoS One，2011，6(3):e17868.

［24］Arble D M，Sandoval D A.CNS Control of Glucose Metabolism:Response to Environmental Challenges［J］.Front Neurosci，2013，(7):20.

［25］Ozcan L，Erqin A S，Lu A，et al.Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance［J］.Cell Metabolism，2009，9(1):35-51.