辣椒素與疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展

胡秀敏綜述，江遠(yuǎn)仕審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

·綜述·

辣椒素與疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展

胡秀敏綜述，江遠(yuǎn)仕審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳市福田區(qū)人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

辣椒素(Capsaicin)目前廣泛應(yīng)用于臨床藥理等一系列研究，隨著人們對(duì)辣椒素的不斷深入了解，發(fā)現(xiàn)辣椒素能通過辣椒素受體(TRPV1)影響疼痛。本文就辣椒素、辣椒素受體的分布、特征與疼痛之間的關(guān)系及近年來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的進(jìn)展作一綜述。

辣椒素；辣椒素受體；疼痛

辣椒素(Capsaicin，Cap)是從辣椒中提取的呈辣物質(zhì)，辣椒素受體(TRPV1)是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種能與辣椒特異性結(jié)合配體。它不但生物學(xué)作用多，而且其在體內(nèi)分布廣泛。隨著人們對(duì)辣椒素與辣椒素受體的不斷研究，發(fā)現(xiàn)辣椒素與疼痛具有一定聯(lián)系。

1 辣椒素與辣椒素受體

辣椒(Capsicum frutscans)屬茄科草本植物，最早種植于美洲，明朝時(shí)期傳人我國(guó)。其主要成分是辣椒素類物質(zhì)，其中辣椒素約占辣椒素類物質(zhì)的90%，辣椒素由一系列的香草酞胺類化合物所構(gòu)成，其化學(xué)式為：8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒中的主要活性成分。辣椒素易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑，很難溶于水。

在18世紀(jì)初人們就開始用辣椒涂抹疼痛部位而達(dá)到止痛的效果。而到19世紀(jì)初期科學(xué)家Thresh首次將辣椒素從辣椒中分離出來并將其命名為辣椒素。1919年，Nelson描繪了辣椒素的結(jié)構(gòu)，1930年用化學(xué)合成方法首次將辣椒素合成成功。但從人們發(fā)現(xiàn)辣椒素能止痛以來的一段很長(zhǎng)時(shí)間里，辣椒素與疼痛方面的相關(guān)性的應(yīng)用和研究都沒有得到人們的足夠重視。直到20世紀(jì)50年代，Jancso提出辣椒素可能參與了C類痛覺神經(jīng)元的電生理活動(dòng)后，其機(jī)制是辣椒素與感覺神經(jīng)纖維上的TRPV1特異性結(jié)合后通道持續(xù)開放導(dǎo)致各種炎癥如鈣基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、谷氨酸等因子失衡而止痛，從此Cap在疼痛方面的研究才慢慢開始引起人們的足夠重視。

TRPV1由838個(gè)氨基酸組成，是一個(gè)四亞基組成的非選擇性配體門控陽離子通道，分子量為95 kDa，大鼠的辣椒素受體和其他非選擇性配體門控陽離子通道一樣，也由6個(gè)跨膜蛋白(S1～S6)組成，當(dāng)其與辣椒素配體結(jié)合后，通道打開，陽離子[主要是鈉離子和鈣離子(Ca2+)]從胞外流入胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)外電荷失衡，從而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[1]。TRPV1分子中有三個(gè)PKA磷酸化位點(diǎn)，在信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到磷酸化失活或激活的作用。21世紀(jì)初，Winston等[2]研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素用于疼痛方面的治療主要是通過選擇性的破壞C類初級(jí)傳入纖維，其作用機(jī)制主要是與分布在C類初級(jí)傳入纖維TRPV1相結(jié)合[3]。

自從大鼠背根神經(jīng)節(jié)TRPV1的克隆成功，TRPV1在癌痛、炎癥痛、內(nèi)臟痛等多種疼痛中起著重要作用。體外培養(yǎng)敲除TRPV1基因的初級(jí)感覺神經(jīng)細(xì)胞對(duì)各種刺激反應(yīng)都減弱，表明TRPV1在疼痛的發(fā)生形成過程中也起著重要作用。對(duì)TRPV1在疼痛方面的研究使人們對(duì)辣椒素的應(yīng)用和理解推向了一個(gè)新的高度，也給世界疼痛學(xué)帶來了新的熱潮，新的高度，新的希望。

Cap通過激活C類神經(jīng)纖維感覺神經(jīng)元末端的TRPV1，使鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞去極化，神經(jīng)元興奮，使P物質(zhì)(Substance P，SP)、CGRP、谷氨酸(Glu)等釋放耗竭排空。感覺神經(jīng)元持續(xù)興奮，產(chǎn)生止痛的效果。因此，TRPV1是鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的靶點(diǎn)熱點(diǎn)[4]。

1.1 辣椒素受體的分布免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1在體內(nèi)廣泛分布，主要分布在感覺神經(jīng)元上，其次TRPV1還存在于大腦的某些區(qū)域，如海馬、腦橋等。按其含量多少分別為丘腦＞小腦＞皮質(zhì)＞紋狀體＞中腦＞嗅球和背側(cè)丘腦[5]。辣椒素受體在其他部位也有分布，例如胰島細(xì)胞和膀胱黏膜上皮細(xì)胞等。Johnson等[6]運(yùn)用放射自顯影的方法證明TRPV1的MRNA主要分布于Vanilloid敏感神經(jīng)元上，是外周末端-軸突-胞體-中央端，這些神經(jīng)元的軸突主要是C類傳人神經(jīng)纖維。同時(shí)，表達(dá)TRPV1的神經(jīng)元不僅參與了體內(nèi)多項(xiàng)病理活動(dòng)而且也影響某些疼痛的發(fā)生。

1.2 辣椒素與炎癥辣椒素與辣椒素受體特異性結(jié)合后影響炎癥。研究表明，炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF)、Glu、SP、白細(xì)胞介素可能主要通過間接敏化TRPV1而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在正常狀態(tài)下一般初級(jí)感覺神經(jīng)元是靜止的。但當(dāng)組織受到破壞損傷以后，損傷細(xì)胞釋放的前列腺素E、細(xì)胞外ATP、Glu、緩激肽以及免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等激活感覺神經(jīng)元并使其釋放神經(jīng)肽，通過神經(jīng)肽進(jìn)而觸發(fā)炎癥信號(hào)導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起身體各種不適如水腫、疼痛等。很多炎性疾病，如胃炎、膀胱痙攣、三叉神經(jīng)痛、皮膚炎和風(fēng)心病引起的關(guān)節(jié)炎等的形成都涉及感覺神經(jīng)方面的原因。趙雷等[7]通過硬膜外注射一定濃度辣椒素能使患者膀胱內(nèi)感覺神經(jīng)纖維密度減少，從而能使患者在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)疼痛癥狀緩解，發(fā)現(xiàn)辣椒素可以有效地緩解術(shù)后膀胱痙攣性疼痛且副作用少，預(yù)防不穩(wěn)定膀胱炎的發(fā)生，加快患者的康復(fù)。Caviedes-Bucheli等[8]通過Kruskal-Wallis法研究發(fā)現(xiàn)高濃度辣椒素滲透鼠的下齒神經(jīng)可降低齒齦肉組織的緩激肽、CGRP、SP等水平，減輕炎癥介質(zhì)的釋放，從而達(dá)到消炎止痛的目的。在胰臟的C類感覺神經(jīng)元中，辣椒素受體、CGRP與SP是共表達(dá)的[9]。向裝有大鼠胰液組織的胰管內(nèi)注射一定量的辣椒素，能引起SP和CGRP的增加。而在裝有辣椒素受體拮抗劑的胰組織胰管內(nèi)發(fā)現(xiàn)SP和CGRP減小，揭示辣椒素導(dǎo)致胰腺炎，可能是通過CGRP與SP介導(dǎo)的。初級(jí)感覺C類神經(jīng)元上的辣椒素受體活化還可以引起脊髓背角感覺神經(jīng)中樞投射的部分釋放CGRP和Glu等，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)生。因此，在急性胰腺炎中，辣椒素受體、SP和CGRP、Glu共同介導(dǎo)疼痛；抗辣椒素受體可緩解胰腺炎疼痛[9]。

1.3 辣椒素與神經(jīng)性疼痛Baskaran等[10]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能預(yù)防和治療肉毒毒素中毒，這一發(fā)現(xiàn)能幫助我們對(duì)當(dāng)前肉毒素的作用機(jī)制有更清晰的認(rèn)識(shí)。辣椒素通過激動(dòng)瞬時(shí)受體電位TRPV1激動(dòng)，影響肉毒毒素中毒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，在大鼠身上注射辣椒素和注射辣椒素拮抗劑后對(duì)比表明，辣椒素注入組增強(qiáng)復(fù)蘇的持續(xù)時(shí)間明顯縮短，神經(jīng)性麻痹提升50%。Douglas等[11]研究表明辣椒素能有效治療帶狀皰疹神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。而Niv等[12]認(rèn)為辣椒素可以作為治療皰疹神經(jīng)痛的替代性藥物。譚建強(qiáng)等[13]用復(fù)方辣椒素貼片對(duì)49例皰疹神經(jīng)痛患者臨床對(duì)比治療觀察，用復(fù)方辣椒素貼片治療帶狀皰疹患者后其睡眠、疼痛評(píng)分和用鎮(zhèn)痛藥情況都優(yōu)于其他組。結(jié)果顯示復(fù)方辣椒素貼片對(duì)PHN具有鎮(zhèn)痛效果好、安全、方便等特點(diǎn)，且有比較好的局部鎮(zhèn)痛作用。其機(jī)制可能是Cap通過激活皮傷C類感覺神元中的辣椒素受體，使其鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致電荷失衡，阻斷痛覺信號(hào)的傳導(dǎo)，從而減輕疼痛。神經(jīng)性頭疼主要包括緊張性頭疼、三叉神經(jīng)痛、血管神經(jīng)性頭疼及功能性頭疼，多由精神緊張、情緒激動(dòng)、生氣引起，主要表現(xiàn)為持續(xù)性的頭部悶疼、壓迫感、沉重感，有的患者訴頭部有“緊箍”感。主要表現(xiàn)為頭部鈍脹等各種不適及麻木感和壓迫感。頭疼的強(qiáng)度為輕、中、重度。可因激動(dòng)、失眠、生氣、焦慮或憂郁等因素常使頭疼惡化。三叉神經(jīng)痛在目前臨床上較難治療，且其發(fā)病機(jī)制尚不是很明確，傳統(tǒng)藥物如卡馬西平、阿青霉素等療效不明顯且副作用多。辣椒素軟膏對(duì)治療神經(jīng)性疼痛有一定的療效，并由臨床試驗(yàn)得到了驗(yàn)證。Kim等[14]運(yùn)用三叉神經(jīng)中的中心神經(jīng)元和不同的表達(dá)系統(tǒng)研究表明辣椒素能對(duì)高壓活性鈣起抑制作用(Lnhibition of high-voltage-activated calcium，ICa)，從而達(dá)到止痛的作用，以治療三叉神經(jīng)痛。丁繼固等[15]把辣椒素配成30 nmol/L，運(yùn)用“熱痛測(cè)試儀”測(cè)量在不同時(shí)間內(nèi)不同用藥量痛閾值變化，結(jié)果顯示高劑量辣椒素處理大鼠三叉神經(jīng)的眶下支，能產(chǎn)生較強(qiáng)的止痛作用。

1.4 辣椒素與腫瘤辣椒素通過改變腫瘤微環(huán)境，使一些細(xì)胞減少如CD4+，CD8+。這個(gè)減少細(xì)胞只在腫瘤部位明顯，而在脾臟或其他淋巴細(xì)胞卻沒有明顯變化。辣椒素抗腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制是減弱CD4+細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)[16]，以減少炎癥介質(zhì)的釋放，達(dá)到緩解疼痛作用。最近研究，辣椒素能抑制各種固體癌通過TRPV1和TRPV1-independent機(jī)制。TRPV1能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平控制胰腺癌增殖和凋亡。在目前對(duì)胰腺癌的研究中通過TRPV1受體激動(dòng)劑的作用即上限控制胰腺癌增殖和凋亡，證明上限能刺激細(xì)胞凋亡。導(dǎo)致線粒體膜電位失衡，這過程首先是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的囊泡化，其次是核膜的破裂，最后溶解抑制ATP的合成和減少線粒體Bcl-2蛋白的生產(chǎn)[17]。整個(gè)過程可在2 h之內(nèi)完成。隨后，有越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道TRPV1介導(dǎo)了內(nèi)源性的大麻素(AEA)能影引起癌細(xì)胞的凋亡。Mauro及其同事指出，大麻素能激活辣椒素受體，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，線粒體脫偶聯(lián)，Caspases級(jí)聯(lián)被激活，作為凋亡的下游執(zhí)行者[18]，使腫瘤細(xì)胞凋亡壞死。

2 辣椒素的發(fā)展與疼痛

辣椒素是辣椒中的有效成份，其來源充足。我國(guó)是產(chǎn)辣椒大國(guó)，辣椒來源充足，分布在全國(guó)多個(gè)省份，消費(fèi)人群約6億，占全國(guó)人口的40%，天然辣椒素不良反應(yīng)較化學(xué)合成藥物要少。從目前對(duì)辣椒素臨床研究來看，Cap具有多方面的藥理作用，且在疾病的預(yù)防和治療方面的作用也已經(jīng)在一定范圍內(nèi)得到應(yīng)用。但是目前生物合成Cap的許多酶及路線還沒有全面的研究出來，同時(shí)它的有些新的功效還有待進(jìn)一步研究。隨著研究對(duì)辣椒素的進(jìn)一步深入，辣椒素在臨床上乃至其他領(lǐng)域的應(yīng)用也將會(huì)越來越廣泛。辣椒素是藥理學(xué)、生理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等研究的熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來Cap被當(dāng)作一種傳統(tǒng)的止痛藥物，用于治療三叉神經(jīng)痛炎癥痛、PHN以及腫瘤神經(jīng)痛等。由于Cap不會(huì)讓人產(chǎn)生成癮性，并且具有良好的鎮(zhèn)痛作用，其在鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)點(diǎn)有潛力取代中樞性止痛藥。但是目前臨床上辣椒素治療疼痛過程中仍然存在其本身的副作用和有效提取等問題，從而限制辣椒素在臨床上的應(yīng)用。例如辣椒素對(duì)肝臟的影響，通過肝細(xì)胞色素p450分解Cap的代謝物，產(chǎn)生能和其酶及親核分子共價(jià)結(jié)合的苯氧基等中間基團(tuán)，從引起大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)和核酸的改變，引起變性壞死，致突變成腫瘤[19]。又如現(xiàn)有的辣椒素類物質(zhì)具有強(qiáng)烈刺激性，限制了這一類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用。雖然目前還不能保證該方法能很好地在人體廣泛應(yīng)用，但隨著研究的不斷進(jìn)行，這種方法將來可能有助于醫(yī)生幫助患者選擇性地減少疼痛，而不會(huì)導(dǎo)致麻痹、成癮和疼痛，從而有助于開發(fā)新的治療手段。Cap的潛力十分突出，在不久的將來，辣椒素可能作為一種安全有效的鎮(zhèn)痛藥物廣泛應(yīng)用于臨床，那時(shí)將會(huì)為廣大的疼痛患者帶來希望。

[1]Tominaga M,Tominaga T.Structure and function of TRPVI[J]. PflugersArch,2005,451(2):143-150.

[2]Winston J,Toma H,Shenoy M,et al.Nerve growth factor regulates VR-1 mRNA levels in cultures of adult dorsal root ganglion neurons[J].Pain,2001,89(2-3):181-186.

[3]Bolcskei K,Helyes Z,Szabo A,et a1.Investigation of the ro1e of TRPV1 receptors in acute and chronic nociceptive Drocesses using genedeficient mice[J].Pain,2005,117(3):368-376.

[4]Perkins M,Dray A.Novel pharmacological strategies for analge sia [J].Ann Rheun Dis,1996,55(2):715-718

[5]Mezey E,Tóth ZE,Cortright DN,et al.Distribution of mRNA for vanilloid receptor subtype1(VR1),and VR1-like immunoreactivity,in the central nervous system of the rat and human[J].Proc Nail Acad Sci USA,2000,97(15):3655-3660.

[6]Johnson DM,Garrett EM,Rutter R,et al.Functional mapping of the transient receptor potential vanilloid 1 intracellular binding site[J]. Mol Pharmacol,2006,70(8):1005-1012.

[7]趙雷,周春燕,關(guān)志忱,等.硬膜外腔注入辣椒辣素對(duì)前列腺切除術(shù)后膀胱痙攣性疼痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[J].中華麻醉學(xué)雜志,2003,23 (2):127-128.

[8]Caviedes-Bucheli J,Azuero-Holguin MM,Munoz HR.The effect of capsaicin on substance P expression in pulp tissue in-flammation [J].Int Endod J,2005,38(1):30-33.

[9]Wick EC,Hoge SG,Grahn SW,et al.Transiont receptor potential vanilloid l,calcitonin gene-related peptide,and substance P mediate nociception in acute pancreatitis[J].Am J Physiol Gastrointest liver,2006,290(5):959-969.

[10]Baskaran T,Shannon S,Padmamalini B.Capsaicin:a novel antidote against botulinum neurotoxin A[J].Abstracts Toxins,2012,60(12): 95-97

[11]Douglas MW,Johnson RW,Cunningham AL.Tolerability of treatments for postherpetic neuralgia[J].Drug Saf,2004,27(15): 1217-1233.

[12]Niv D,Maltsman-Tseikhin A.Postherpetic neuralgia:the never-ending challenge[J].Pain Pract,2005,5(4):327-340.

[13]譚建強(qiáng),劉強(qiáng),鄭寶森,等.復(fù)方辣椒素貼片治療帶狀疤疹后遺神經(jīng)痛的療效觀察[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2005,21(5):334-335.

[14]Kim MS,Park CK,Yeon KY.Involvement of transient receptor potential vanilloid-1 in calcium current inhibition by capsaicin[J]. Eur J Pharmacol,2006,530(1-2):144-151.

[15]丁繼固,關(guān)春保,林傳友,等.辣椒素急性脫敏治療三叉神經(jīng)痛的實(shí)驗(yàn)研究[J].咸寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,15(2):77-79.

[16]Ghosh AK,Basu S.Tumor macrophages as a target for Capsaicin mediated immunotherapy[J].Cancer Lett,2012,34(6):91-97.

[17]Skrzypski M,Sassek M,Abdelmessih S,et al.Capsaicin induces cytotoxicity in pancreatic neuroendocrine tumor cells via mitochondrial action[J].Cellular Signalling,2014,26(3):41-48.

[18]Mauro M,Tatiana L,Monica B,et al.Alessandro FA.Anandamide Induces Apoptosis in Human Cells via Vaniloid[J].J Biol Chem, 2000,275(5):31938-31945.

[19]Surh YJ,Lee SS.Capsaicin,a double-edged sword:toxicity,metabolism,and chemopreventive potential[J].Life Sci,1995,22(56): 1845-1855.

R441.1

A

1003—6350（2014）22—3352—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1311

2014-05-12)

深圳市重點(diǎn)科研基金(編號(hào)：20110421225)

江遠(yuǎn)仕。E-mail：jysh@163.com