高血壓遺傳病因機(jī)制研究進(jìn)展

沈玉娥，周辰光

·綜述與講座·

高血壓遺傳病因機(jī)制研究進(jìn)展

沈玉娥，周辰光

高血壓;遺傳病因

高血壓以血壓慢性升高為特點(diǎn)，并在全球范圍內(nèi)影響到20%～30%的人口，是致全球心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著增加的因素之一［1］。Lawes等［2］最近研究發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)13.5%過(guò)早死亡，54%中風(fēng)和47%缺血性心臟疾病是由高血壓所引起;高血壓所造成的經(jīng)濟(jì)損失成為80%的低收入和中等收入國(guó)家的沉重負(fù)擔(dān)，并且一半以上高血壓發(fā)生于45～69歲人群中。不良生活方式，如膳食中攝鹽過(guò)多、飲酒過(guò)量、體質(zhì)量指數(shù)升高和運(yùn)動(dòng)缺乏等，均能顯著地升高血壓［3］。高血壓家族聚集性現(xiàn)象表明，遺傳作用與血壓升高具有較強(qiáng)且大量的相關(guān)性，高血壓家族遺傳學(xué)特征及雙生子的研究提供了最有說(shuō)服力的證據(jù)。高血壓家族聚集性研究表明［4］，在一般人群中父母與子女之間以及兄弟姐妹之間的高血壓患病一致率高達(dá)20%～66%;多個(gè)雙生子研究結(jié)果均估計(jì)血壓遺傳度超過(guò)50%，該現(xiàn)象表明超過(guò)一半的血壓變化可歸結(jié)為累積的遺傳效應(yīng)［5］。據(jù)此假設(shè)，血壓是在大量的基因控制之下，而每個(gè)基因?qū)ρ獕褐痪哂邢鄬?duì)較弱的影響。因此，用傳統(tǒng)的方法，包括候選基因篩選和基因連鎖研究，很難發(fā)現(xiàn)那些對(duì)血壓有影響的基因變異。近年來(lái)，基因分型技術(shù)的快速發(fā)展，使大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究成為可能。

1 全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies，GWAS)就高血壓和血壓特征所進(jìn)行的單核苷酸多態(tài)性(sin-gle nucleotide polymorphisms，SNP)檢測(cè)開(kāi)創(chuàng)了一種全新的高血壓遺傳病因的研究方式。近年來(lái)大型GWAS研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大量與血壓及高血壓相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)和分析并取得了突破性進(jìn)展。

1.1 Global-Bpgen組織 Global-Bpgen組織對(duì)34 433名歐裔受試者的250萬(wàn)個(gè)SNPs進(jìn)行了檢測(cè)及基因分型，從而確定了達(dá)全基因組差異水平(P＜5×10－8)的8個(gè)基因位點(diǎn)，分別位于 CYP17A1、CYP1A2、FGF5、SH2B3、MTHFR、c10orf107、ZNF652和PLCD3附近，與高血壓的相關(guān)性也經(jīng)定性分析所證實(shí)［6］。

1.2 CHARGE組織 CHARGE對(duì)29 136名歐裔受試者的250萬(wàn)個(gè)SNPs基因分型并且與Global BPgen(n=34 433)進(jìn)行聯(lián)合 meta分析，發(fā)現(xiàn) CYP17A1，SH2B3/ATXN2和 CSK/ ULK3/CYP1A2與 Global Bpgen進(jìn)行的 meta分析結(jié)果相一致，達(dá)全基因組差異水平。除上述3個(gè)基因外，還新發(fā)現(xiàn)5個(gè)(ATP2B1、PLEKHA7、CACNB2、TBX3/TBX5、ULK4)與血壓相關(guān)的基因位點(diǎn)達(dá)全基因組意義［7］。ATP2B1與血壓3種表型(收縮壓、舒張壓和高血壓)均顯著相關(guān);CACN B2也有明確證據(jù)顯示與血壓3種表型相關(guān);SH2B3只與收縮壓和舒張壓2種血壓表型顯著相關(guān)。

1.3 其他GWAS 繼以上2個(gè)GWAS研究確定了13個(gè)與血壓相關(guān)的基因位點(diǎn)之后，一項(xiàng)新的GWAS研究對(duì)29個(gè)研究中69 395名歐裔受試者2.5萬(wàn)SNP進(jìn)行了基因分型，經(jīng)meta分析后確定存在于28個(gè)基因座中的29個(gè)基因位點(diǎn)與血壓相關(guān)(P＜0.01)，均超過(guò)GWAS差異水平，其中有16個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)(MOV10、SLC4A7、MECOM、SLC29A8、GUCY1A3-GUCY1B3、NPR3-C5orf23、EBF1、HFE、BAT2-BAT5、PLCE1、ADM、FLJ32810-TMEM133、FURIN-FES，GOSR2、JAG1、GNAS-EDN3)［8］。先前報(bào)道過(guò)的13個(gè)位點(diǎn)中，只有PLCD3未被該研究所證實(shí)。

2 參與血壓生理調(diào)節(jié)的部分基因及可能機(jī)制

2.1 10q24附近基因 對(duì)于收縮壓，最強(qiáng)的相關(guān)位點(diǎn)是在10q24附近，該基因座包括6個(gè)基因，最主要是CYP17A1，該基因編碼細(xì)胞色素P450酶CYP17A1(也被稱為P450c17)，介導(dǎo)類固醇17α-羥化酶和17，20-裂解酶的活性，主要參與鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的生物合成，從而影響腎臟對(duì)鈉離子的處理，其次是參與性激素的生物合成。CYP17A1錯(cuò)義突變可致腎上腺皮質(zhì)增生，主要表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、血漿腎素和醛固酮水平低等［9］。該區(qū)域的其他五個(gè)基因目前認(rèn)為似乎與血壓調(diào)節(jié)并不太相關(guān)。CYP1A2基因編碼細(xì)胞色素P450酶，與舒張壓相關(guān)。最強(qiáng) SNP為 rs1378942(MAF= 0.36，P=1×10－23)，位于15q24附近CSK的內(nèi)含子。細(xì)胞色素P450酶主要負(fù)責(zé)藥物和異物在肝臟中生化代謝和花生四烯酸衍生物細(xì)胞代謝，部分酶的活性直接影響腎功能、周圍血管張力和血壓的調(diào)節(jié)。組織中廣泛表達(dá)CYP1A2，在肝臟中產(chǎn)生的CYP450酶約占15%，介導(dǎo)多種藥物的代謝。

2.2 FGF5 FGF5位于4q21區(qū)域，編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子5，與舒張壓有關(guān)。FGF5是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)家族的成員，能夠刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和包括心肌細(xì)胞在內(nèi)多種類型細(xì)胞增殖，并且與心臟血管生成有關(guān)［10］。

2.3 SH2B3/ATXN2 SH2B3/ATXN2位于12q24上，與舒張壓相關(guān)。SNP rs653178(MAF=0.47，P=3×10－18)是ATXN2(Ataxin)基因的內(nèi)含子，與SH2B3的錯(cuò)義SNP密切相關(guān)。等位基因rs3184504，主要與舒張壓升高相關(guān)，但最近證實(shí)也與Ⅰ型糖尿病、乳糜瀉［11］、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、心肌梗死及高血壓相關(guān)［12］。SH2B3蛋白(又稱淋巴細(xì)胞特異性連接蛋白，LNK)是含有SH2結(jié)構(gòu)域蛋白的亞家族成員之一，參與生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及免疫受體信號(hào)傳導(dǎo)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)該蛋白主要在造血前體細(xì)胞、腦、睪丸和肌肉組織中表達(dá)［13］。SH2B3基因錯(cuò)義SNP通過(guò)細(xì)胞的免疫系統(tǒng)以外的細(xì)胞活動(dòng)而影響血壓，目前還未發(fā)現(xiàn)血壓和自身免疫性疾病之間存在直接聯(lián)系。

2.4 MTHFR MTHFR位于1p36，編碼甲基四氫葉酸還原酶，與收縮壓相關(guān)。MTHFR區(qū)域包括多個(gè)似乎于血壓相關(guān)的候選基因:MTHFR、CLCN6、NPPA、NPPB和 AGTRAP。NPPA和NPPB編碼的利鈉肽，具有擴(kuò)張血管和促進(jìn)尿鈉排泄的作用，NPPA基因敲除小鼠可出現(xiàn)鹽敏感性高血壓。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)rs5068的等位基因(位于NPPA的3'非翻譯區(qū))，與升高心房利鈉肽和B型利鈉肽血漿水平，以及降低血壓有較強(qiáng)相關(guān)［14］。CLCN6基因編碼神經(jīng)元型氯離子通道，此前未發(fā)現(xiàn)該通道參與血壓的生理調(diào)節(jié)，但發(fā)現(xiàn)腎型氯離子通道的罕見(jiàn)基因突變卻可致血壓極度升高或降低。最后，AGTRAP(編碼血管緊張素Ⅱ受體相關(guān)蛋白)通過(guò)與血管緊張素Ⅱ1型受體相互作用負(fù)調(diào)控血管緊張素Ⅱ水平，血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要組成部分，也是降血壓治療的主要靶點(diǎn)之一。

2.5 C10orf107 C10orf107基因簇位于10q21，與舒張壓有關(guān)，是一種未知功能的開(kāi)放閱讀框架。該區(qū)域附近的基因主要有ARID5B(富集AT交互結(jié)構(gòu)域5B)，TMEM26(跨膜蛋白26)，RTKN2(RhoAGTP酶效應(yīng)物、Rho靶蛋白-2)和RHOBTB1(RhoBTBGTP酶)。Rho家族GTP酶可把鳥(niǎo)嘌呤磷酸轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的鳥(niǎo)嘌呤二磷酸，其他GTP調(diào)節(jié)酶主要參與鹽敏感高血壓的調(diào)節(jié)［15］。ARID5B基因是富含AT交互結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子家族成員，在心血管組織中高表達(dá)且參與平滑肌細(xì)胞分化。

2.6 ZNF652 ZNF652(鋅指蛋652)和PHB(prohibitin)基因位于17q21區(qū)域，與第五舒張壓相關(guān)，此前未發(fā)現(xiàn)該類基因與高血壓或其他心血管疾病相關(guān)，Niu等［16］發(fā)現(xiàn)ZNF652變異能夠改變中國(guó)漢族人高血壓的易感性。

2.7 PLCD3 PLCD3位于17q21區(qū)域，編碼磷脂酶C-亞型，與SBP相關(guān)。PLCD3是磷脂酶C家族成員，參與血管平滑肌信號(hào)傳導(dǎo)和血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等血管活性肽的活化［17］。該區(qū)域的其他基因包括:HEXIM1和HEXIM2(編碼hexmethylene雙乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1，2)，與心臟肥厚、心肌生長(zhǎng)和炎癥有關(guān)。

2.8 ATP2B1 ATP2B1被認(rèn)為與收縮壓，舒張壓和高血壓均相關(guān)并且達(dá)全基因組顯著性差異水平。該基因編碼PMCA1，一種表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的質(zhì)膜鈣/鈣調(diào)蛋白依賴ATP酶，主要參鈣離子從胞質(zhì)向胞外的轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)與血壓正常大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞PMCA1mRNA表達(dá)水平升高，與ATP2B1在血壓中的調(diào)節(jié)作用相一致［18］。遺傳變異可通過(guò)改變編碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或基因表達(dá)水平(即蛋白質(zhì)數(shù)量)而改變血壓的調(diào)節(jié)。

2.9 CACNB2 CACNB2編碼電壓門控性鈣通道的β-2亞基且與舒張壓相關(guān)，部分證據(jù)顯示與收縮壓和高血壓也相關(guān)。該基因在心臟高表達(dá)，CACNB2非意義突變可誘發(fā)布加綜合征［19］。CACNB2是電壓門控性鈣通道基因家族的成員之一，部分參與血壓調(diào)節(jié)并且是鈣通道阻滯劑的治療靶點(diǎn)。

2.10 TBX5 TBX5基因突變(T-box轉(zhuǎn)錄因子5)可造成心臟錯(cuò)構(gòu)并且改變NPPA表達(dá)。CSK編碼胞質(zhì)酪氨酸激酶，該酶參與血管緊張素Ⅱ依賴性血管平滑肌細(xì)胞分化。目前對(duì)于ULK3或ULK4了解不多，至于這些基因變異對(duì)于血壓產(chǎn)生怎樣的影響也更無(wú)所知。

2.11 NPR3與 GUCY1A3-GUCY1B3 NPR3和 GUCY1A3-GUCY1B3 2個(gè)基因編碼環(huán)鳥(niǎo)苷酸，通過(guò)利鈉肽和相關(guān)的一氧化氮信號(hào)傳導(dǎo)通路影響血壓［17-18］。NPR3編碼利鈉肽清除受體(NPR-C)，NPR3基因敲除小鼠可致血漿中利鈉肽清除減少和血壓降低［20］。GUCY1A3和GUCY1B3編碼可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶α和β亞基，小鼠模型中敲除該基因中任何一個(gè)均可致血壓升［21］。ADM編碼腎上腺髓質(zhì)素，具有利鈉，擴(kuò)血管和降血壓的作用［22］。ZNF831接近于GNAS-EDN3基因，是一個(gè)較受關(guān)注的新發(fā)現(xiàn)的候選基因之一。

2.12 SLC4A7與PLCE1 SLC4A7與PLCE1通過(guò)參與腎臟生理或病理活動(dòng)而影響血壓水平。SLC4A7是電中性的碳酸氫鈉聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要在腎和血管平滑肌中表達(dá)。PLCE1(磷脂酶-C-ε-1亞型)是腎小球足細(xì)胞正常生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要作用的基因，PLCE1變異可致家族性腎病綜合征和終末期腎?。?3］。

2.13 HFE與SLC39A8 HFE與SLC39A8基因參與金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)，該基因錯(cuò)義突變可致血壓水平異常。HFE基因編碼氨基酸63(H63D)His/Asp構(gòu)型，在遺傳性血色病中是一個(gè)低外顯率等位基因［24］。SLC39A8編碼鋅、鎘和錳的轉(zhuǎn)運(yùn)體［24］，最近研究發(fā)現(xiàn)，與血壓相關(guān)的SLC39A8等位基因還與高密度脂蛋白膽固醇水平和體質(zhì)量指數(shù)有關(guān)［25］。

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R544.1

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2014.06.048

2014－01－07)

(本文編輯:張陣陣)

200433 上海，海軍醫(yī)學(xué)研究所門診部(沈玉娥);廣州軍區(qū)桂林療養(yǎng)院(周辰光)