蒙脫石散現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中英石限量研究

摘 要：蒙脫石散藥品標(biāo)準(zhǔn)已于2011年12月29日頒布實(shí)施，其中檢查項(xiàng)對(duì)方英石的限量是方英石衍射峰相對(duì)于蒙脫石特征峰高的比值不得過50%，但對(duì)英石沒有限制。我們通過實(shí)驗(yàn)，依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行深入探討，希望能對(duì)蒙脫石散標(biāo)準(zhǔn)的完善有所裨益。

關(guān)鍵詞：蒙脫石散；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；英石；方英石

蒙脫石散于1975年在法國注冊(cè)上市，已在全世界60多個(gè)國家用于臨床，普遍認(rèn)為是一種高效、無毒的“綠色藥品”，我國于1990年批準(zhǔn)進(jìn)口，現(xiàn)已成為有國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品，廣泛用于治療急慢性腹瀉，潰瘍病，胃炎、食管炎，小兒口腔潰瘍，新生兒母乳性黃疸，新生兒上消化道出血[1]。臨床應(yīng)用40年來，其雜質(zhì)控制一直是“其他雜質(zhì)衍射峰強(qiáng)度不得高于蒙脫石的第二個(gè)特征峰?！毙聵?biāo)準(zhǔn)的規(guī)定越來越嚴(yán)。

1 蒙脫石散標(biāo)準(zhǔn)對(duì)方英石及其他雜質(zhì)的檢查方法

取鑒別項(xiàng)下（2）的供試品，照鑒別項(xiàng)下下的X-射線粉末衍射條件，在衍射角（2θ）15°至35°的范圍內(nèi)以每分鐘1°的速度掃描，記錄衍射圖譜，以圖譜的基線為底線，分別量取蒙脫石特征峰（2θ約為19.8°）、方英石衍射峰（2θ約為22.0°）和其他雜質(zhì)衍射峰的峰頂至底線的高度，計(jì)算各峰高相對(duì)于蒙脫石特征峰高的比值。在供試品的X-射線粉末衍射圖譜中，方英石衍射峰的峰高比不得過50%，其他雜質(zhì)衍射峰的峰高比不得過70%。

2 對(duì)以上檢查方法進(jìn)行深入分析

我們認(rèn)為該項(xiàng)檢查不十分全面。因?yàn)楹兔擅撌樯牡V物雜質(zhì)成份常有方石英、石英、伊利石、高嶺石、綠泥石、海泡石、水鋁英石、凹凸棒石、蛋白石、長石、水云母、褐鐵礦、碳酸巖屑等[2]。其中石英和方石英同為世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)確認(rèn)的人類致癌物，且石英的毒性大于方石英，單一限制方石英，不太合理。

2.1 石英和方石英都是致癌物

1934年，Dible博士首先提出石英致癌的假說。1984年召開了第1屆國際石英、矽肺、癌癥學(xué)術(shù)會(huì)議，交流研究結(jié)果，討論石英致癌性問題。世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于1987年宣布已有足夠的證據(jù)證明石英為動(dòng)物致癌物，其對(duì)人類的致癌性證據(jù)尚不充足，定為人類可疑致癌物。1993年，第2屆國際石英、矽肺及癌癥學(xué)術(shù)會(huì)議在美國舊金山召開，會(huì)上絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，已有充分證據(jù)證明石英為人類致癌物。嗣后，IARC于1996年10月在IARC的第68卷《石英、矽酸鹽、煤塵、Para-Aramid纖維的人類致癌性評(píng)價(jià)專集》中宣布：已有充足的證據(jù)證明職業(yè)暴露吸入的石英和方石英形式的結(jié)晶二氧化硅為人類致癌物 [3]。

在流行病學(xué)調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)石英粉塵作業(yè)工人的消化系統(tǒng)腫瘤、皮膚癌、淋巴系統(tǒng)癌癥發(fā)病率都有不同程度的變化。我國已有報(bào)告表明，石英暴露導(dǎo)致唾液腺癌、食道癌發(fā)病率上升[4]。

2.2 石英的致癌毒性大于方石英

根據(jù)石英和方石英的致癌機(jī)制和蒙脫石中石英和方石英的存在形式，可知石英的致癌毒性大于方石英。石英和方石英的致癌機(jī)制是，新粉碎的SiO2其表面具有較強(qiáng)的氧化-還原能力，與氫、氧、碳、氮有很高的反應(yīng)活性；新粉碎的SiO2的斷裂面產(chǎn)生Si-和SiO-根與水反應(yīng)生成有害的羥基（-OH）[5]。新磨制的粉塵在切面上帶有游離鍵和表面電荷（Si+·SiO-），這些物質(zhì)可重新結(jié)合成過氧化橋，過氧化橋能釋放H2O2及自由基，導(dǎo)致線性DNA鏈斷裂并產(chǎn)生堿基氧化而致癌[6]。

文獻(xiàn)報(bào)道，方石英存在于蒙脫石的結(jié)構(gòu)層間[7]，被蒙脫石包裹，口服后不能與消化道直接接觸，故不能致癌。石英暴露于蒙脫石結(jié)構(gòu)層間之外，口服后能與消化道直接接觸，根據(jù)我國有關(guān)報(bào)告，能夠致癌，應(yīng)當(dāng)限制。

從蒙脫石中石英和方石英的天然粒度看，方英石粒度微細(xì)，分布比較均勻，其粒度多在0.1-0.5mm。石英粒度比較粗大，多在1-2mm，粗者達(dá)4-5mm[8]。由于方英石粒度微細(xì)，現(xiàn)在的藥用蒙脫石制備工藝，不可能將其徹底除去，即使藥用蒙脫石沒有將其徹底除去，在一般加工粉碎過程中，也不可能使方石英進(jìn)一步粉碎，使SiO2斷裂產(chǎn)生Si-和SiO-根，因而不會(huì)有致癌毒性。石英就不同了，石英粒度比較粗大，現(xiàn)在的藥用蒙脫石制備工藝，能夠?qū)⑵涑?，如果沒有除去，在一般加工粉碎過程中，就會(huì)使石英進(jìn)一步粉碎，成為新鮮粉碎的SiO2，特別粉碎至45微米以下，使SiO2斷裂產(chǎn)生大量的Si-和SiO-根，因而致癌毒性更大。

3 如何確定石英、方石英的限量

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的結(jié)論，石英和方石英為人類職業(yè)暴露吸入致肺癌物?？诜⒑头绞?yīng)該是安全的。為保證藥品的純度實(shí)現(xiàn)質(zhì)量可控限制在一定范圍也是合理的。

根據(jù)我國有關(guān)報(bào)告，石英粉塵作業(yè)工人的消化系統(tǒng)腫瘤、皮膚癌、淋巴系統(tǒng)癌癥發(fā)病率都有不同程度的變化。石英和方石英暴露導(dǎo)致唾液腺癌、食道癌發(fā)病率上升。為保證藥品的安全性二者都應(yīng)嚴(yán)格限制含量。

藥用蒙脫石中含有少量石英，在口服治病的同時(shí)，消化道會(huì)接觸到其中含有的少量石英，現(xiàn)在的藥用蒙脫石是否己把石英控制在一個(gè)相對(duì)比較安全的范圍內(nèi)了？李冬[9]通過實(shí)驗(yàn)認(rèn)為蒙脫石含量達(dá)到95%以上（即石英等雜質(zhì)總含量≤5%），且X一射線衍射圖譜中的石英雜質(zhì)峰強(qiáng)度不得高于蒙脫石的第二個(gè)特征峰，在一定時(shí)期內(nèi)服用不會(huì)對(duì)消化道有明顯的刺激性。即將石英限量控制在5%以內(nèi)具有一定安全性。

文獻(xiàn)報(bào)道，英石的X-射線衍面間距約0.33nm，方英石的X-射線衍面間距約0.40nm[10]。

綜上，建議將檢查項(xiàng) “方英石及其他雜質(zhì)”項(xiàng)修改為：“英石及其他雜質(zhì)” 在鑒別項(xiàng)下（2）記錄的供試品X-射線衍射圖譜中，英石峰衍射峰強(qiáng)度（在約0.33nm波長處），不得高于蒙脫石第二個(gè)特征峰（在約0.45nm波長處）的2/3，其他雜質(zhì)衍射峰強(qiáng)度不得高于蒙脫石第二個(gè)特征峰（在約0.45nm波長處）?！?/p>

參考文獻(xiàn)

1 王桂芳，呂憲俊，馬少健等.蒙脫石的藥理作用與醫(yī)學(xué)應(yīng)用[J].中國非金屬礦工業(yè)導(dǎo)刊，2009（3）：14-16.

2 李雪梅，王延利.蒙脫石提純研究進(jìn)展[J].巖礦測(cè)試，2006，25（3）：252-258.

3 劉秉慈，關(guān)然，周培宏等.石英的人類致癌性在DNA分子水平的證據(jù)[J].衛(wèi)生研究，1999，28（5）：257-258.

4 劉秉慈.人類確定致癌物石英的研究展望[J].中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2000，18（1）：60.

5 羅超元，姜海平，張海偉.二氧化硅誘導(dǎo)肝癌周圍肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國病理生理雜志，2009，25（5）：1022-1025.

6 王德軍，楊躍林，王綿珍等.石英致癌的細(xì)胞及分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2005，22（1）：60-62.

7 閆景輝，李景梅，王巍等.膨潤土化學(xué)提純研究[J].非金屬礦，2002，25（3）：8-9.

8 黃長高，李鋼，鄭海輝等.蒙脫石中α-SiO2的定量分析，藥物分析雜志，2009， 29（ 2）：265-268.

9 李冬.藥用輔料膨潤土的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)，碩士學(xué)位論文，2007：53.

10 袁珂，廖立兵，萬紅波等，膨潤土中方石英和α-石英的定量相分析—X射線衍射外標(biāo)法和K值法的對(duì)比，硅酸鹽學(xué)報(bào)，2011，39（2）：377-382.

作者簡(jiǎn)介

馬書太（1955-），男，山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院副教授，主要研究方向中藥質(zhì)量控制。