NF-κB信號通路在腦缺血再灌注損傷中的作用及中藥有效組（成）分的干預(yù)研究

鄧冰湘，盧金冬

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2012級碩士研究生班，湖南 長沙 410208）

NF-κB信號通路在腦缺血再灌注損傷中的作用及中藥有效組（成）分的干預(yù)研究

鄧冰湘1，盧金冬2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2012級碩士研究生班，湖南 長沙 410208）

腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）是一種機制復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)性疾病，在其機制中炎癥反應(yīng)最為關(guān)鍵。核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-κB）信號通路作為炎癥反應(yīng)的主要環(huán)節(jié)，通過調(diào)節(jié)多種細胞因子及下游基因表達啟動炎癥反應(yīng)與細胞凋亡。目前研究顯示，部分中藥有效成分對CIRI具有保護作用，為明確中藥有效成分在CIRI中的作用機理，就近年來NF-κB信號通路在CIRI后炎癥反應(yīng)及細胞凋亡方面可能相關(guān)作用作一綜述。

腦缺血/再灌注損傷；核因子-κB；炎癥反應(yīng)；中藥有效成分

腦缺血/再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）是指腦血流中斷或大量減少后血流再通時引起的腦組織損傷進一步加重的現(xiàn)象。CIRI為臨床常見疾病及多發(fā)病，是首位致殘因素，且其發(fā)病率、病死率及致殘率有逐年上升趨勢，其中缺血性腦血管病占絕大部，為目前三大致死性疾病之一[1]。目前對CIRI發(fā)病機制還不明確，影響缺血/再灌注的主要病理機制是炎癥反應(yīng)和細胞凋亡。腦缺血/再灌注后腦組織細胞受多種因素刺激，激活核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-κB）信號通路，并調(diào)控多種炎癥因子及凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)及細胞凋亡等病理過程[2]。因而中藥有效成分通過干預(yù)NF-κB信號通路，調(diào)節(jié)相關(guān)因子及基因表達有可能減輕CIRI[3]。為明確中藥有效成分在CIRI中的作用機制，就近年來NF-κB信號通路在CIRI后炎癥反應(yīng)及細胞凋亡方面可能相關(guān)作用作一綜述。

1 NF-κB生物學(xué)特性

NF-κB是在B淋巴細胞中檢測到的能與免疫球蛋白κ輕鏈基因特定序列特異性結(jié)合的核因子，廣泛存在于真核細胞內(nèi)，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其與炎癥級聯(lián)反應(yīng)及細胞凋亡密切相關(guān)[4-5]。

NF-κB的生物活性細胞處于靜息狀態(tài)時，NF-κB／Rel家族與其抑制蛋白 （inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB）結(jié)合，以無活性狀態(tài)的三聚體形式存在于細胞質(zhì)內(nèi)。腦缺血/再灌注后，細胞受到某些細胞因子、氧化應(yīng)激及內(nèi)毒素等細胞外信號刺激，可通過 I-κB激酶 (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IκB磷酸化、泛素化及降解，IκB與NF-κB解離，暴露出Rel蛋白上的結(jié)合位點，促使NF-κB快速易位進入核內(nèi)，與DNA特定序列結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和表達，從而激活炎癥因子及細胞因子，導(dǎo)致缺血后炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。

NF-κB誘導(dǎo)表達的靶基因有：（1）細胞因子：包括腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8及E-選擇素（E-election）等。（2）細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)[7]。（3）病毒蛋白：急性期蛋白、熱休克蛋白（Heat Shock protein，HSP）70、血管緊張素等[8]。（4）受體：主要包括組織相容性復(fù)合物、血小板激活因子受體、組織因子、免疫球蛋白c輕鏈。（5）酶：環(huán)氧化酶2（cyclo-oxygen-ase，COX-2）、錳超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，Mn-SOD）、金屬基質(zhì)蛋白酶 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、cjun氨基末端激酶（C-jun N-terminal kinase，JNK）和一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）[9-10]。（6）趨化因子：單核細胞趨化因子-1。（7）生長因子：粒-巨噬細胞集落刺激因（granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)。（8）參與細胞循環(huán)及凋亡的細胞的蛋白：如C-myc基因、p53基因、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1（tumor necrosisfactorreceptorassociated factor1，TNFR1）、TNFR2、凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族的c-IAP1、c-IAP2及抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma，Bcl）-2、Bcl-xl等[11]。

NF-κB激活后，為防止過度激活，可通過不同形式的信號途徑來抑制自身活化，其主要抑制途徑有：（1）IκB-α基因的啟動子中含多個 κB結(jié)合位點，NF-κB活化后，因NF-κB與IκB的親和力大于其與DNA的親和力，IκB進入細胞核與NF-κB再次結(jié)合，形成新的NF-κB-IκB復(fù)合物，則NF-κB從其相應(yīng)靶基因上脫落，并從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)內(nèi)喪失活性。（2）1KK催化亞基的c端可自發(fā)磷酸化失活，使NF-κB激活通路自動下調(diào)。（3）NF-κB也可使某些急相蛋白，如HSP表達增加，可誘導(dǎo)IκB的合成增加或直接與NF-κB結(jié)合，阻斷NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，防止NF-κB的過度激活。（4）由于p50缺乏反式轉(zhuǎn)錄激活域，p105的表達增加導(dǎo)致p50／p50構(gòu)成的同源二聚體蛋白合成也增加，與DNA結(jié)合可以抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄，p50同源二聚體可以通過與p50／p65異源二聚體競爭DNA結(jié)合位點降低NF-κB的過度激活[12]。

2 腦缺血/再灌注后的NF-κB信號通路與炎癥反應(yīng)

腦缺血/再灌注損傷是一個快速級聯(lián)反應(yīng)過程，包括能量代謝障礙、氧自由基生成增多、細胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸過量釋放、炎性細胞因子及黏附分子釋放、凋亡基因激活等多個環(huán)節(jié)。這些環(huán)節(jié)緊密聯(lián)系，互為因果，彼此重疊，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腦細胞凋亡或壞死[13]。腦缺血氧化應(yīng)激損傷后，誘生型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide synthase，iNOS）、COX-2和ICAM-1表達增加。腦缺血時，神經(jīng)元表達COX-2和iNOS激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生大量的活性氧 (active oxygen，ROS)，細胞因受ROS刺激，啟動線粒體凋亡途徑，破壞線粒體膜的完整性，使線粒體功能紊亂，導(dǎo)致細胞能量代謝障礙及鈣超載[14-15]。隨著大量活性氧、氧自由基的產(chǎn)生及興奮性氨基酸的過量釋放，刺激腦組織細胞，激活NF-κB信號通路，上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1及VCAM-1等細胞因子表達，介導(dǎo)白細胞與微血管內(nèi)皮細胞黏附，促使白細胞向缺血區(qū)聚集和浸潤，釋放大量的炎性介質(zhì)和細胞因子，吸引更多的中性粒細胞聚集、浸潤，損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞血腦屏障，加重腦缺血炎癥反應(yīng)，造成惡性循環(huán)[16-17]。

由于NF-κB是腦缺血炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，通過抑制NF-κB活性，削弱其與DNA的親和力，IκB進入細胞核與NF-κB再次結(jié)合，形成新的NF-κBIκB復(fù)合物，則NF-κB從其相應(yīng)靶基因上脫落，并從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)內(nèi)喪失活性。目前，已有大量實驗研究表明，通過抑制NF-κB信號通路，下調(diào)相關(guān)因子表達，可減輕CIRI。如腦缺血/再灌注后，活化的NF-κB增加，經(jīng)過NF-κB抑制劑N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcys-teine，NAC）處理及TNF-α經(jīng)預(yù)處理可以抑制NF-κB亞單位p65／RelA的磷酸化，阻斷ICAM-1上調(diào)，結(jié)果顯示缺血梗死灶明顯減少[18-19]。也有相關(guān)實驗證明，通過阻斷阻斷NF-κB激活，下調(diào)促炎性介質(zhì)及凋亡基因表達，可發(fā)揮腦保護作用。如，在HSP70轉(zhuǎn)基因小鼠局灶缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，HSP70可誘導(dǎo)IκB的合成增加或直接與NF-ΚB結(jié)合，阻斷NF-κB激活，可使小膠質(zhì)細胞免受細胞毒性損害，減輕腦損傷。又如，活化蛋白C（activated protein C，APC）可通過抑制TNF-α或直接調(diào)節(jié)NF-κB的p50／52亞基，抑制NF-κB的p65亞基結(jié)合DNA，下調(diào)促炎性介質(zhì)（如TNF-α等）蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄水平，來抑制NF-κB炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎及腦細胞保護作用[20-21]。

3 腦缺血/再灌注后的NF-κB信號通路與細胞凋亡

細胞凋亡是由各種凋亡信號始動，主要與細胞內(nèi)源性基因酶類、鈣超載、caspase信號等因素有關(guān)[22]。目前轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抗凋亡作用已被廣泛認可。許多研究已證實，NF-κB可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達實現(xiàn)對細胞凋亡的干預(yù)，提高神經(jīng)細胞的存活率。現(xiàn)代研究證明活化的NF-κB與細胞凋亡有密切關(guān)系，其參與多種凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，具有促進細胞凋亡及抑制凋亡的雙向作用[23]。如內(nèi)毒素通過促進IAP家族蛋白表達，引起血管內(nèi)皮細胞激活和NF-κB核移位，抑制促炎介質(zhì)如TNF-α與IL-1β合成，從而抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡[24]。然而，抑制或促進凋亡的用與特定的細胞類型不同的刺激因素作用有關(guān)，在細胞凋亡中起著決定性作用的是NF-κB亞單位的種類及數(shù)；當(dāng)c-Rel表達上升時，促進細胞凋亡，若p65過表達時，抑制細胞凋亡[25]。腦損傷后NF-κB在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中廣泛激活，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞產(chǎn)生促凋亡蛋白及基因(如，COX-2、iNOS、P53、C-myc、Fas配體等)經(jīng)過級聯(lián)反應(yīng)，最后激活半胱天冬酶（Caspase）導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[26]。

NF-κB對細胞凋亡的抑制是一個涉及多個信號通路的復(fù)雜過程，其主要是通過其下游抗凋亡基因 （Bcl-2家族、c-FLIP家族的XIAP、c-IAP-l、c-IAP-2等）調(diào)節(jié)位點上的NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活來實現(xiàn)的，這些基因的產(chǎn)物通過caspase-3和線粒體的上游發(fā)揮作用[27]。如在纖維肉瘤細胞中，NF-κB誘導(dǎo)c-IAP-1、c-IAP-2、TNFR1和TNFR2共同表達，促使caspase-3激活細胞色素C，抑制caspase-8活性，阻斷細胞色素C釋放，從而抑制細胞凋亡；又如在B淋巴細胞中，CD40誘導(dǎo)的抗凋亡途徑主要是通過NF-κB上調(diào)Bcl-2和Bcl-X表達而發(fā)揮作用，如果阻斷NF-κB的激活，就會消除上調(diào)作用而無法起到抗凋亡作用[28]。

4 中藥有效組（成）分對腦缺血再灌注后NF-kB信號通路的干預(yù)作用

腦缺血/再灌注是一個多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的酶促級聯(lián)反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分抗腦缺血/再灌注的作用機制與抑制NF-κB活化有關(guān)，抑制NF-κB的活性對CIRI具有明顯的保護作用[29]。例如，黃芪提取物及三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）通過抑制NF-κB p65的活化，降低ICAM-1和TNF-α的表達和中性粒細胞粘附，改善細胞氧自由基清除功能，下調(diào)Caspase-3表達與上調(diào)Bcl-2基因來抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞凋亡，控制炎癥反應(yīng)，減輕CIRI[30-31]。又如川芎嗪通過下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)NOS的表達，抑制IKK，使NF-κB的表達失活；胡黃連苷Ⅱ可通過下調(diào)Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)4和NF-κB表達；蒲公英提取物通過抑制iNOS、COX-2 mRNA及NF-κB蛋白表達；青藤堿通過抑制 NF-κB活性與 TNF-α mRNA、IL-1β mRNA的表達，從而抑制其下游基因和細胞因子表達；積雪草酸的可能是通過下調(diào)IKK，抑制IκB-α磷酸化、降解，抑制NF-κB的激活，下調(diào)iNOS、COX-2、IL-6、IL-1、TNF-α表達；黃芩苷通過抑制NF-κB活化，下調(diào)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細胞TNF-α、IL-6的生成，進而來抑制炎癥反應(yīng)及細胞凋亡[32-38]。近來研究表明，中藥不同有效成分，通過抑制NF-κB激活，下調(diào)不同因子及基因表達，抑制炎性反應(yīng)及抗細胞凋亡。如雪蓮提取物預(yù)處理可通過下調(diào)CIRI后TLR4表達和抑制NF-κB激活；白藜蘆醇通過抑制腦缺血誘導(dǎo)的NF-κB核轉(zhuǎn)位，下調(diào)MMP-9基因表達和功能上調(diào)，阻止缺血后MMP-9對胞外基質(zhì)的降解，穩(wěn)定腦組織內(nèi)環(huán)境，降低腦神經(jīng)元損傷，發(fā)揮生物學(xué)保護功能；銀杏內(nèi)酯A可能通過抑制腦缺血損傷后NF-κB表達的激活及p53、Caspase-3的表達，抑制腦神經(jīng)細胞凋亡[39-41]。

5 結(jié)語與展望

腦缺血為臨床常見多發(fā)性疾病，目前已嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及生命安全，其發(fā)病機制多為在缺血/再灌注后受多種刺激激活NF-κB轉(zhuǎn)錄，啟動炎性細胞因子、黏附分子及凋亡基因等表達，促發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)及細胞凋亡，從而加劇CIRI。NF-κB過度激活勢必加重缺血性腦損傷，因而有必要采取干預(yù)措施適當(dāng)調(diào)整。上述大量研究已證實，經(jīng)中藥有效成分干預(yù)處理后，其活性可被抑制，進而抑制下游炎癥細胞因子、黏附分子及其下游凋亡基因表達，減輕CIRI后炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細胞凋亡。所以，明確腦缺血與NF-κB信號通路相互關(guān)系，運用傳統(tǒng)中藥有效成分配伍組方研究其抗腦缺血是否能起到協(xié)同增效作用，為形成組方簡單、成分清楚、作用明確，安全高效的新型配伍復(fù)方，開發(fā)中藥在CIRI應(yīng)用及提高臨床治療缺血性疾病提供新途徑和新方法。為進一步明確中藥有效成分配伍抗CIRI機制，還需從不同的角度對其進行分析和綜合研究。

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（本文編輯 匡靜之）

Evaluate the Expression of NF-κB and the Intervene Mechanism of the Traditional Chinese Medicine(TCM)in Cerebral Ischemia Reperfusion

DENG Bingχiang1，LU Jindong2
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;
2.2012 Grade of Master Degree Candidate,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China)

Cerebralischemia /reperfusion injury is a complex cascade of disease, the mechanism of inflammation is the key.Nuclear factor kappa B (NF-κB)signaling pathway as a main link inflammation,through the regulation of a variety of cytokines and the expression of downstream genes activated inflammatory response and apoptosis.The current study shows that the effective components of part traditional Chinese medicine had protective effect on cerebral ischemia/reperfusion injury.To clear the mechanism of part TCM in cerebral ischemia reperfusion injury,therealated rolesofNF-κB pathway in ischemia/reperfusion injury and inflammatory reaction and apoptosis in recent years were reviewed in this paper.

cerebral ischemia reperfusion;NF-κB;inflammation;active components in TCM

R743

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.07.014.054.05

2014－03－12

國家自然科學(xué)基金青年資助項目（81102557）；湖南省科技廳一般資助項目(2014SK30010)。

鄧冰湘，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：心臟生理學(xué)，臨床生理學(xué)，機能方法學(xué)。