補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合胞磷膽堿注射液治療血管性癡呆的療效觀察

趙華芳，王志勇，李寶棟，康偉格

血管性癡呆（vascular dementia，VD）包括缺血性或出血性腦血管病或心腦循環(huán)障礙引起的低灌注所致的各種臨床癡呆。VD在我國被公認(rèn)為發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的癡呆類型，臨床治療尚無確切、有效的治療藥物。為此，本研究在中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上采用中西醫(yī)結(jié)合治療氣虛血瘀型VD患者，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）輕度或中度標(biāo)準(zhǔn)，Hahinski缺血量表評(píng)分≥7分；簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分10分～26分，即輕中度癡呆患者。②有腦血管病證據(jù)，患者頭顱CT或磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）證實(shí)多發(fā)腔隙性腦梗死、重要部位單發(fā)腦梗死、多發(fā)脫髓鞘病變、顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄、閉塞。③癡呆與腦血管病變有明顯因果關(guān)系，即腦血管病后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的癡呆。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或全身性疾病所致的癡呆者，如AD病、Pick病、路易體癡呆、腦炎后遺癥、癲癇、Huntington病、糖尿病、嚴(yán)重貧血等；②外傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，有精神疾病患者；③嗜酒，有吸毒史、精神類藥物濫用者；④在過去60 d內(nèi)曾用過與此次試驗(yàn)用藥作用類似或與試驗(yàn)用藥相拮抗的藥物而影響試驗(yàn)藥物療效判斷者。

1.3 臨床資料 所有80例均為我院住院患者，按患者就診順序隨機(jī)分配到治療組或?qū)φ战M，每組40例。治療組男24例，女16例；年齡47歲～88歲，平均61.05歲；病程3個(gè)月～20個(gè)月，平均11.97個(gè)月；受教育年限5年～15年，平均10.23年。對(duì)照組男22例，女18例；年齡47歲～85歲，平均63歲；病程3個(gè)月～21個(gè)月；受教育年限6年～16年，平均11.37年，兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程及受教育程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.4 治療方法 對(duì)兩組患者存在的血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，如高血糖、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等進(jìn)行積極的干預(yù)和管理，加強(qiáng)腦血管病保健的宣教工作?；A(chǔ)治療包括口服阿司匹林片抗血小板聚集及對(duì)癥降血壓、血糖、調(diào)脂、改善腦循環(huán)等。治療組予補(bǔ)陽還五湯加味，基礎(chǔ)方：黃芪30 g，人參15 g，歸尾10 g，赤芍10 g，地龍10 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，石菖蒲10 g，郁金10 g，白術(shù)10 g，膽南星10 g，遠(yuǎn)志10 g，甘草10 g。隨證加減：痰熱之證明顯者加黃芩、竹茹各10 g；頭暈?zāi)垦Ｕ呒犹炻?0 g；失眠多夢加炒棗仁20 g，茯神木10 g；耳鳴耳聾者加磁石15 g；大便秘結(jié)者加大黃10 g（后下）；腎精虧虛加用生地、熟地、山萸肉各10 g。每日1劑，水煎取200 m L藥液，分2次空腹溫服。胞磷膽堿注射液0.5 g加入生理鹽水250 m L中靜脈輸注，每日1次。3周為1個(gè)療程。對(duì)照組予尼膜地平（尼膜同）片30 mg，每3次口服，3周為1個(gè)療程。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用MMSE檢測患者治療前后的認(rèn)知功能，采用日常生活能力量表（ADL）評(píng)定治療前后的日常生活能力，以MMSE評(píng)分為主要參考指標(biāo)，治療后MMSE評(píng)分升高≥20%為顯效；12%～20%為有效；＜12%為無效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較（見表1）

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后MMSE和ADL評(píng)分比較 兩組治療前MMSE和ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后MMSE和ADL評(píng)分較治療前明顯提高（P＜0.01），但治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表2。

表2 兩組治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較（±s） 分

組別 n MMSE評(píng)分治療前 治療后ADL評(píng)分治療前 治療后治療組 40 18.13±2.68 23.53±2.941）2） 51.13±5.62 67.03±6.121）3）對(duì)照組 40 18.20±3.84 21.53±4.111） 51.28±6.07 60.40±6.051）與同組治療前比較，1）P＜0．01；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0．05，3）P＜0.01

3 討 論

腦是人的生命活動(dòng)中樞，主宰著人的精神意識(shí)。被喻為“髓之?！薄霸裰薄熬髦?，腦功能的正常發(fā)揮有賴于陰精和陽氣的轉(zhuǎn)化輸注正常，故有曰“兩精之搏謂之神”。癡呆是因久病年老、情志、痰瘀痹阻等造成的痰瘀痹阻腦絡(luò)或髓減腦消，神機(jī)失用病癥。輕癥可見淡漠少言，反應(yīng)遲鈍，健忘等癥；重則外出不知?dú)w途，親疏不辨，不知饑，不欲食，言辭顛倒，閉門獨(dú)居，二便失禁等，喪失生活自理能力。血管性癡呆中醫(yī)臨床表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，多由于久病不愈、年邁體衰而氣血不足，氣虛無力推動(dòng)血液運(yùn)行，必然導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)；另外，脾氣虛、脾失健運(yùn)，痰熱阻滯經(jīng)絡(luò)，燔灼津液，液耗血滯。瘀血于上，氣血運(yùn)行不暢，腦與臟腑之氣不能順接，使人善忘?！鹅`樞·大惑論》記載：“黃帝曰：人之善忘者，何氣使然？岐伯曰：上氣不足，下氣有余，腸胃實(shí)而心肺虛，虛則營衛(wèi)留于下，久之不以時(shí)上，故善忘也”。明代方偶《醫(yī)林繩墨》亦有“瘀血在上，令人善忘”之說。現(xiàn)代中醫(yī)將癡呆的病因歸結(jié)為年邁體虛，七情所傷，久病耗損等，均與血運(yùn)不暢，腦脈痹阻息息相關(guān)，故氣血虧虛，瘀阻腦脈為血管性癡呆主要發(fā)病機(jī)制，虛、瘀在血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制中處于核心部位，從臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證型患者所占比例較高，國內(nèi)學(xué)者這方面的論著較多［1］，從虛從瘀治療血管性癡呆的臨床實(shí)踐也很多［2，3］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血管性癡呆的發(fā)生是多種致病因素綜合作用的結(jié)果，血管性癡呆的危險(xiǎn)因素涵蓋高齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等眾多危險(xiǎn)因素［4］。臨床表現(xiàn)為多梗死性癡呆、多發(fā)性腔隙性梗死癡呆、大面積腦梗死癡呆、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦?。╞inswanger disease）、淀粉樣血管變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL）、常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病及動(dòng)脈硬化伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦?。–ARASIL）等多種腦血管病變表現(xiàn)形式。西醫(yī)臨床的治療在于積極調(diào)控發(fā)病因素、改善腦循環(huán)、腦代謝、清除自由基等治療。這些治療類同于中醫(yī)活血化瘀、補(bǔ)血益氣、填精補(bǔ)髓等治療。故以此為基礎(chǔ)，對(duì)于表現(xiàn)為氣虛血瘀為主癥的患者，中醫(yī)補(bǔ)益氣血、活血化瘀、醒腦開竅為治則，改善血流動(dòng)力學(xué)，結(jié)合西醫(yī)改善腦細(xì)胞功能，促進(jìn)智能恢復(fù)的辦法治療血管性癡呆往往能取得較好療效。國外多個(gè)研究證明卒中后的認(rèn)知功能下降比卒中復(fù)發(fā)更為常見，公開報(bào)道的卒中后1年內(nèi)VD的發(fā)生率約7%，25年后VD發(fā)生率可達(dá)41%［5］，且各年齡段卒中后認(rèn)知損傷程度都與年齡呈正相關(guān)，且65歲～85歲患者卒中后5年內(nèi)癡呆發(fā)生率呈持續(xù)增加趨勢［6］。Dong等［7］薈萃分析報(bào)道，我國60歲～80歲老年人中VD發(fā)病率明顯低于歐美（0.8%），但亦呈增長趨勢，其中血管性癡呆約占25.5%，僅次于AD。已經(jīng)發(fā)生的血管性癡呆，無論傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)均無特異性治療方法。積極減少危險(xiǎn)因素、改善腦血流、改善腦功能成為治療關(guān)鍵。

補(bǔ)陽還五湯為中醫(yī)治療氣虛血瘀型中風(fēng)病的經(jīng)典方劑。方中重用生黃芪，大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺則血行，瘀消而不傷正，為君藥。配以當(dāng)歸尾活血和血，具有化瘀不傷血之妙，是為臣藥。川芎、赤芍、桃仁、紅花助當(dāng)歸尾活血祛瘀；地龍長于行散走竄，通經(jīng)活絡(luò)，均為佐藥。各藥合用，使氣足以推動(dòng)血行，瘀去絡(luò)通；加用人參、白術(shù)、甘草健脾益氣，石菖蒲、郁金、膽南星以豁痰醒神，遠(yuǎn)志安神益智。諸藥合用共奏活血通脈、化痰開竅之功。借助于現(xiàn)代技術(shù)手段的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能保護(hù)缺血對(duì)海馬CAl區(qū)神經(jīng)元的損傷［7］，能夠顯著提高缺血損傷沙鼠的記憶能力［8］。

胞磷膽堿是一種內(nèi)源性的核苷，其主要組分膽堿和胞嘧啶核苷易透過腸道和血腦屏障被吸收，人體內(nèi)以中間產(chǎn)物的形式主要參與3個(gè)代謝過程：①參與卵磷脂的合成（神經(jīng)元及微粒體膜上卵磷脂的合成過程中胞磷膽堿的形成是限速步驟）；②為乙酰膽堿合成提供膽堿并限制膜合成過程膽堿的利用；③氧化后形成甜菜堿，成為甲基供體。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中胞磷膽堿有生物活性，能夠修復(fù)缺血性神經(jīng)元損傷，增強(qiáng)神經(jīng)元的可塑性［9］，增加乙酰膽堿和多巴胺的含量，能夠通過主要谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的重新分布增加谷氨酸的攝?。?0］。在慢性腦低灌注動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于年老大鼠，胞磷膽堿能增加多巴胺的釋放，改善記憶，防止出現(xiàn)認(rèn)知損傷，且發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生這種療效的微觀基礎(chǔ)為神經(jīng)元的樹突復(fù)雜程度變化和樹突棘密度的增加［11］。還有研究發(fā)現(xiàn)胞磷膽堿能夠增加中風(fēng)患者外周血中骨髓來源的內(nèi)皮原始細(xì)胞的含量，這些原始細(xì)胞參與梗死后神經(jīng)元的修復(fù)過程，故能加快急性缺血性中風(fēng)患者的恢復(fù)［12］?？傊啄憠A對(duì)于梗死后的神經(jīng)元修復(fù)、保護(hù)作用已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，臨床使用安全性可以說很高，偶有一過性血壓下降、失眠、興奮及給藥后發(fā)熱等不良反應(yīng)，停藥后即可消失，不需要特殊處理。最近，國外已有大樣本、長療程的胞磷膽堿治療急性中風(fēng)病后癡呆的報(bào)道，長達(dá)6個(gè)月的治療仍然安全，且1年后時(shí)間定向力、注意力、執(zhí)行功能與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［13］。說明該藥物具有很高的安全性、有效性。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合胞磷膽堿組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明兩種有效藥物的聯(lián)合治療血管性癡呆臨床效果明顯，能夠顯著改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力。

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