甲氨蝶呤治療大皰性類(lèi)天皰瘡引起間質(zhì)性肺炎1例

張 敏 劉 芳 劉海波 顏文良 桑 紅

·短篇論著·

甲氨蝶呤治療大皰性類(lèi)天皰瘡引起間質(zhì)性肺炎1例

張 敏 劉 芳 劉海波 顏文良 桑 紅?

患者，男，57歲。全身散在紅斑、水皰伴瘙癢半年，加重2個(gè)月。有慢性腎衰竭15年。免疫熒光病理示:表皮下大皰和表皮基底膜帶IgG和C3線狀沉積。給予累積劑量MTX 20mg后出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺炎和全血細(xì)胞減少。予連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)5天后，血清MTX濃度降低，臨床癥狀和肺部間質(zhì)性病變均明顯改善。

大皰性類(lèi)天皰瘡； 甲氨蝶呤； 急性間質(zhì)性肺炎； 尿毒癥

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種葉酸拮抗劑，為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫性疾病的常用藥，皮膚科常用低劑量MTX (low－dose MTX，LD－MTX，＜20 mg/周)治療重癥銀屑病、免疫性大皰性疾病、血管炎等疾病。

1969年Clarysse等報(bào)道了首例MTX致間質(zhì)性肺疾病(MTX－induced pneumonitis，MIP)，1后陸續(xù)有LD－MTX治療RA發(fā)生MIP的報(bào)道，但LD－MTX治療皮膚疾病致MIP國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)罕見(jiàn)報(bào)道，2本文報(bào)道低劑量甲氨蝶呤治療大皰性類(lèi)天皰瘡合并尿毒癥引起間質(zhì)性肺炎1例，希望能夠引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，對(duì)此類(lèi)合并癥及時(shí)診斷及治療，避免嚴(yán)重后果。

1 病例資料

患者，男，57歲。全身散在紅斑、水皰伴瘙癢半年，加重2個(gè)月于2013年8月14日收入我院。有慢性腎功能不全(尿毒癥期)、高血壓病史15年，5年前開(kāi)始予血液透析治療，每周透析3次，并間斷予促紅細(xì)胞生成素3000 IU，每周1～2次治療腎性貧血?；颊哂?013年2月出現(xiàn)全身散在紅斑，少量水皰，瘙癢明顯，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“濕疹”，予“氯雷他定”等藥物治療，病情控制不佳，近2個(gè)月加重，紅斑、水皰較前明顯增多，瘙癢明顯，于我院門(mén)診查常規(guī)病理示:表皮下大皰形成，皰內(nèi)有纖維素性滲出及嗜酸粒細(xì)胞聚集，結(jié)合臨床，符合類(lèi)天皰瘡；直接免疫熒光病理示:表皮下水皰，表皮基底膜帶IgG、C3線狀沉積，IgA、IgM(－)(圖1)。門(mén)診擬“大皰性類(lèi)天皰瘡”收入我院治療。入院查體，體溫:36.5℃，脈搏:86次/分，呼吸:21次/分，血壓:145/75 mmHg，SpO2:95%；心肺未見(jiàn)明顯異常。血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)8.9×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.24×1012/L、嗜酸粒細(xì)胞比例0.12、血紅蛋白98 g/L；血生化示:尿素9.4(0～6.8)mmol/L、肌酐713 (45～110)μmol/L、尿酸695(150～430)μmol/L；亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR)C667T基因型為CT型；傳染病四項(xiàng)、自身免疫抗體陰性。胸部X片、心電圖、肝、膽、胰、脾B超未見(jiàn)異常。皮膚科檢查:軀干、四肢紅斑，其上見(jiàn)綠豆至黃豆大水皰，皰液清，尼氏征陰性(圖2)。入院后給予甲潑尼龍60 mg/d靜滴，鹵米松20 g/d外用，1周后，每日仍有新發(fā)水皰，瘙癢明顯，加用甲氨蝶呤片10 mg口服，每周1次，連用2次，患者病情基本控制，無(wú)新發(fā)皮損，瘙癢癥狀消失。但患者于口服甲氨蝶呤第2周時(shí)訴胸悶，伴輕咳，無(wú)痰，體溫:38.4℃，脈搏: 99次/分，呼吸:32次/分，血壓:146/90 mmHg；SpO2: 85%～90%。神志清，精神差，呼吸急促，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗、呼吸音減低，未聞及明顯干濕啰音；查血?dú)夥治?pH7.14，SpO285%，PO265 mmHg，PCO245mmHg，血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)1.8×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.57×1012/L、血紅蛋白51 g/L、血小板計(jì)數(shù)42×109/ L；血生化:尿素9.4(0～6.8)mmol/L，肌酐713(45～110)μmol/L、尿酸695(150～430)μmol/L；MTX血清濃度0.14μmol/L；血培養(yǎng)、痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性，血多項(xiàng)病原體抗體均為陰性，結(jié)核菌素試驗(yàn)(－)。胸部CT顯示雙肺透亮度減低，彌漫分布磨玻璃影(圖3)。

圖1 免疫熒光:表皮基底膜帶IgG、C3線狀沉積，IgA、IgM(－)圖2 a、b:軀干、腹股溝紅斑，綠豆至黃豆大水皰，皰液清

圖3 a:雙肺透亮度減低，彌漫分布磨玻璃影；b:CRRT治療后第1天雙肺陰影密度較前明顯減淡；c:CRRT治療結(jié)束后雙肺陰影基本消失

診斷:MTX相關(guān)性間質(zhì)性肺炎。

治療:予面罩吸氧，停用甲氨蝶呤，繼續(xù)甲潑尼龍60 mg/d，血液透析增加至每日1次，亞葉酸鈣解毒，粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素及紅細(xì)胞懸液補(bǔ)充紅細(xì)胞，加用頭孢呋新預(yù)防感染，5天后查血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)7.9×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.3×1012/L、血紅蛋白68 g/L、血小板計(jì)數(shù)98×109/L；但患者胸悶無(wú)明顯改善，復(fù)查胸部CT示雙肺陰影密度較前稍減低，范圍無(wú)明顯變化，復(fù)測(cè)MTX血清濃度0.14μmol/ L，遂改連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，CRRT治療1天后患者癥狀改善明顯，復(fù)測(cè)MTX血清濃度0.07μmol/L，CT示雙肺陰影密度范圍較前明顯減輕，CRRT治療5天后，患者癥狀基本消失，復(fù)查胸部CT基本正常。出院后患者繼續(xù)口服潑尼松40 mg/d，鹵米松外用治療，現(xiàn)隨訪3個(gè)月，患者無(wú)新發(fā)皮損，無(wú)胸悶不適癥狀出現(xiàn)。

2 討論

MIP是MTX治療中可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)情況下可危及生命，在LD－MTX使用的患者中發(fā)生甲氨蝶呤相關(guān)肺炎的比例約占2%～7%。

MIP包括兩種類(lèi)型，I型表現(xiàn)為小劑量MTX(＜ 300mg)，早期發(fā)病(＜6個(gè)月)，與中性粒細(xì)胞相關(guān)，肺纖維化重，死亡率高；II型表現(xiàn)為大劑量MTX(＞600mg)，臨床發(fā)病晚(＞6個(gè)月)，與淋巴細(xì)胞相關(guān)，肺纖維化輕，死亡率低。3

MIP發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，臨床上亦發(fā)現(xiàn)發(fā)病與藥物的用量無(wú)關(guān)，停止用藥后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可以完全恢復(fù)，再次用藥時(shí)可再引起MIP復(fù)發(fā)，這一點(diǎn)雖符合變態(tài)反應(yīng)，但亦有報(bào)道4稱(chēng)有些患者在MIP治愈后再次用藥，不出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為MTX誘發(fā)MIP是激活的T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，MTX刺激II型肺泡細(xì)胞，可促進(jìn)其釋放炎性因子，導(dǎo)致炎性細(xì)胞聚集引起肺泡炎。5Yamauchi認(rèn)為p38絲裂原激活的蛋白激酶是MTX誘發(fā)肺內(nèi)趨化因子釋放引起炎癥反應(yīng)的重要因素。6

MIP風(fēng)險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)性肺疾病、吸煙、用藥前使用其他DMARD藥物和腎功能不全。7MTX主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管的主動(dòng)分泌排泄，腎功能損害可能是MIP最重要的危險(xiǎn)因素之一，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮低劑量MTX治療腎功能不全的患者。血液透析病人如使用MTX，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清藥物濃度和臨床表現(xiàn)。遺傳藥理學(xué)表明，MTX毒性作用與MTHFR基因多態(tài)性相關(guān)。MTHFR是催化5，10亞甲基四氫葉酸還原成10亞甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，對(duì)葉酸代謝和DNA合成具有重要作用。MTHFR具有遺傳多態(tài)性，其中C677T位點(diǎn)C→T是目前最常見(jiàn)的突變，丙氨酸被纈氨酸替換，酶的熱不穩(wěn)定性增加。8目前有研究表明MTHFR－C677TTT基因型毒性反應(yīng)發(fā)生率高，但是CT和CC基因型比較則沒(méi)有顯著差異。9本例患者為MTHFR－C677TCT型，可能在腎功能衰竭的基礎(chǔ)上增加了MTX的毒性，進(jìn)而導(dǎo)致了患者的間質(zhì)性肺炎和骨髓抑制。

MIP起病隱匿，因臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)缺乏特異性，確診困難，很難與RA致間質(zhì)性肺炎、心源性肺水腫、肺感染及其他藥物引起的肺損傷相鑒別。目前國(guó)際上多采用Searles等10的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)急性發(fā)作的呼吸困難；(2)體溫＞38℃；(3)呼吸急促＞28次/分、干咳；(4)影像學(xué)表現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺泡浸潤(rùn)；(5)血常規(guī)白細(xì)胞＜5×109/L；(6)血、痰培養(yǎng)陰性；(7)肺功能檢查提示彌散功能降低導(dǎo)致限制性肺功能障礙；(8)氧分壓(空氣環(huán)境)＜55mmHg；(9)肺活檢病理符合支氣管炎或間質(zhì)性肺炎。在患者存在MTX用藥史的前提下，以上標(biāo)準(zhǔn)符合4條為疑似診斷，5條為擬診，符合6條可確診。該患者表現(xiàn)符合以上6條診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，MIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不是特異性的，所以尋找病原學(xué)依據(jù)除外感染，并認(rèn)真進(jìn)行鑒別診斷非常重要。

對(duì)于MIP的治療首先應(yīng)停止MTX的使用，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，氧療，加用葉酸、亞葉酸鈣治療。CRRT較血液透析可以更好的清除MTX，CRRT是采用每天24小時(shí)或接近24小時(shí)的一種長(zhǎng)時(shí)間、連續(xù)的體外血液凈化療法以替代受損的腎功能，其在調(diào)節(jié)體液電解質(zhì)平衡的同時(shí)，可以清除各種代謝產(chǎn)物、藥物和各種致病性生物分子等，有效地降低血清MTX水平。11因此，對(duì)于MIP尤其是伴有腎功能不全的可以采用CRRT治療。本例患者經(jīng)過(guò)連續(xù)5天的血液透析，其臨床癥狀和胸部CT均未明顯改善，采用CRRT治療后，患者的MTX血清濃度有效降低，臨床癥狀和胸部CT很快好轉(zhuǎn)，也證實(shí)了這一點(diǎn)。

綜上所述，MIP是使用LD－MTX治療的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其中腎功能不全和MTHFR C677T基因變異可能是其危險(xiǎn)因素，CRRT可以作為有效清除MTX的方法之一，可以用于治療MIP。醫(yī)生和患者均應(yīng)提高M(jìn)IP的認(rèn)識(shí)，以早期診斷、及時(shí)治療，降低MIP的誤診率和病死率。

1Clarysse AM，CatheyWJ，CartwrightGE，etal.Pulmonary disease complicating intermittent therapywithmethotrexate.JAMA，1969，209(12):1861－1868.

2 Imokawa S，Colby TV，Leslie KO，et al.Methotrexate pneumonitis:review of the literature and histopathological findings in nine patients.Eur Respir J，2000，15(2):373－381.

3 Chikura B，Sathi N，Lane S，et al.Variation of immunological response in methotrexate－inducedpneumonitis.Rheumatology (Oxford)，2008，47(11):1647－1650.

4 Carson CW，Cannon GW，Egger MJ，et al.Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritiswith low dose pulse methotrexate.Semin Arthritis Rheum，1987，16(3):186－195.

5 Jakubovic BD，Donovan A，Webster PM，et al.Methotrexateinduced pulmonary toxicity.Can Respir J，2013，20(3):153－155.

6 Yamauchi Y，Okazaki H，DesakiM.Methotrexate induces interleukin－8 production by human bronchialand alveolar epithelialcells.Clin Sci，2004，106(6):619－625.

7Sathi N，Chikura B，Kaushik VV，etal.How common ismethotrexate pneumonitis?A large prospective study investigates.Clin Rheumatol，2012，31(1):79－83.

8Wiemels JL，Smith RN，Taylor GM，etal.Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)polymorphisms and risk of molecularly defined subtypes of childhood acute leukemia.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98(7):4004－4009.

9 Toffoli G，Russo A，Innocenti F，et al.Effect ofmethylenetetrahydrofolate reductase 677C－－＞T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronicmethotrexate treatment of ovarian cancer patients.Int JCancer，2003，103(3):294－299.

10 Searles G，McKendry RJ.Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis:potential risk factors.Four case reports and a review of the literature.JRheumatol，1987，14(6):1164－1171.

11 Saland JM，Leavey PJ，Bash RO，et al.Effective removal of methotrexate by high－flux hemodialysis.Pediatr Nephrol，2002，17(10):825－829.

(收稿:2013－11－22 修回:2013－12－31)

Acute interstitial pneumonitis induced by methotrexate in the treatment of a patient w ith bullous pemphigoid

ZHANGMin，LIU Fang，LIU Hai-bo，et al.Department ofDermatology，Nanjing General Hospital ofNanjing Military Region PLA Hospital，Nanjing，210002

A 57－years－old male presented with redness and blister over whole body with pruritus for 6 months and aggravated for 2months.The patienthas a history of uraemia for15 years.Histopathology and DIF showed subepidermal bliaters and IgG，C3 linear deposition along the basementmembrane.Acute interstitial pneumonia and pancytopenia developed when MTX accumulative dosage of 20 mg.The patient’s clinical symptomswere improved and serum MTX concentration became lower after treated with continuous renal replacement therapy(CRRT)for 5 days.

bullous pemphigoid；methotrexate；acute interstitial pneumonitis；uraemia

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科，南京，210002

?通信作者